TRABAJO DE INMUNOLOGIA GRUPO 003

UNIVERSIDAD TECNOLOGICA DE SANTIAGO

(UTESA)

Ciencias de la Salud

Carrera de medicina

INMUNOLOGIA

MED 882 003

Infamación, Fagocitosis, Citoquinas

Presentado por:

Lucna  Joseph  2121492

Luis Amable Batista  1 10 14 65

Jean Stephanie 1 12 2113

Aleyka Francisco Galvez   1121226

Roberki Peralta Portes 2120768

Lucienne Pierre  2-10-2563

Melvin Sencion Rosa   Jaquez  1111901

Sindy Alvarez Abreu   2120567

Wandy Josefina Williams Buacier   2110346

Miquel  Ángel Reyes Rodríguez  2112727

Presentado A:

Dra: Mirtha Villar

Junio 2015

Santiago Rep. Dom

                                                                   Inflamación

    La inflamación es un proceso tisular constituido por una serie de fenómenos moleculares, celulares y vasculares de finalidad defensiva frente a agresiones físicas, químicas o biológicas. Los aspectos básicos que se destacan en el proceso inflamatorio son en primer lugar, la focalización de la respuesta, que tiende a circunscribir la zona de lucha contra el agente agresor. En segundo lugar, la respuesta inflamatoria es inmediata, de urgencia y por tanto, preponderantemente inespecífica, aunque puede favorecer el desarrollo posterior de una respuesta específica. En tercer lugar, el foco inflamatorio atrae a las células inmunes de los tejidos cercanos. Las alteraciones vasculares van a permitir, además, la llegada desde la sangre de moléculas inmunes.

Para que los organismos sobrevivan resulta de los restos necróticos o lesionados y de los invasores extraños, como los microbios. La respuesta del anfitrión orientada a conseguir estos objetos se denomina inflamación. Se trata de una respuesta fundamentalmente protectora, diseñada para librar al organismo de la causa inicial de la lesión inicial.

La inflamación es una reacción tisular compleja que consiste básicamente en respuestas de los vasos y los leucocitos. Las principales defensas corporales frente a los invasores extraños son las proteínas (células blancas), pero también los fagocitos tisulares de las células circulantes.

La inflamación puede ser aguda o crónica en función de la naturaleza del estímulo y la eficacia de la reacción inicial para eliminar el estímulo o los tejidos lesionados. La inflamación aguda se inicia de forma rápida (en minutos) y dura poco, unas horas o pocos días; se caracteriza sobre todo, por la exudación del líquido y proteínas plasmáticas (edema) y la emigración de leucocitos, sobre todo neutrófilos (llamados también poliformonucleares neutrófilos). Cuando la inflamación aguda consigue eliminar con éxito a los responsables del daño, la reacción desaparece pero cuando la respuesta no consigue eliminarlos, se puede aparecer después la inflamación aguda o ser insidiosa desde el comienzo.

La inflamación puede resultar lesiva en algunas situaciones. Los mecanismos diseñados para destruir a los invasores extraños y los tejidos necróticos tienen una capacidad intrínseca de lesionar los tejidos normales. Cuando la inflamación se dirige de forma inadecuada, se convierte frente a los tejidos propios y no se controla de forma adecuado, se convierte en la causa de lesiones y enfermedades.

La inflamación puede estar implicada en diversas enfermedades, que no se consideran debidas de forma primaria a alteraciones de la respuesta del anfitrión, por ej. La inflamación crónica puede participar en la aterosclerosis, la diabetes de tipo 2, los trastornos degenerativos, como la enfermedad Alzheimer.

Clásicamente la inflamación se ha considerado integrada por los cuatros signos de Celso: Calor, Rubor, Tumor y Dolor. Como veremos posteriormente, el calor y rubor se deben a las alteraciones vasculares que determinan una acumulación sanguínea en el foco. El tumor se produce por el edema y acúmulo de células inmunes, mientras que el dolor es producido por la actuación de determinados mediadores sobre las terminaciones nerviosas del dolor.

                                    FASES DE LA INFLAMACION.

De forma esquemática podemos dividir la inflamación en cinco etapas:

1-       Liberación de mediadores. Son moléculas, la mayor parte de ellas, de estructura elemental que son liberadas o sintetizadas por el mastocito bajo la actuación de determinados estímulos.

2-       Efecto de los mediadores. Una vez liberadas, estas moléculas producen alteraciones vasculares y efectos quimiotácticos que favorecen la llegada de moléculas y células inmunes al foco inflamatorio.

3-       Llegada de moléculas y células inmunes al foco inflamatorio. Proceden en su mayor parte de la sangre, pero también de las zonas circundantes al foco.

4-       Regulación  del proceso inflamatorio. Como la mayor parte de las respuestas inmunes, el fenómeno inflamatorio también integra una serie de mecanismos inhibidores tendentes a finalizar o equilibrar el proceso.

5-       Reparación. Fase constituida por fenómenos que van a determinar la reparación total o parcial de los tejidos dañados por el agente agresor o por la propia respuesta inflamatoria.

LIBERACIÓN DE MEDIADORES. EL MASTOCITO

     Aunque todos los tejidos al lesionarse van a liberar mediadores de la inflamación, la fuente principal de los mismos es el mastocito. Esta es una célula inmune inespecífica que también procede de la médula ósea, aunque los mecanismos de su diferenciación no son bien conocidos. El mastocito contiene en el citoplasma gránulos con mediadores de la inflamación preformados. Cuando se activa, libera estos factores, junto con otros de carácter lipídico que son sintetizados de Novo. El mastocito se detecta en casi todos los tejidos, siendo localizado principalmente alrededor de los pequeños vasos, sobre los que actuarán los mediadores una vez liberados (2, 4, 9).

            La liberación de mediadores ocurre por distintas causas, pero quizás la más frecuente sea la lesión directa de la célula por el agente agresivo. Cuando la inflamación progresa y se acumulan en el foco suficientes factores activados del complemento, el C3a y el C5a, actuando sobre receptores de membrana, inducen la activación del mastocito y la consiguiente liberación de mediadores. Otro mecanismo de activación se desarrolla mediante la IgE que es captada en la membrana del mastocito, ya que éste presenta receptores para la porción Fc de esta inmunoglobulina (FceR). El antígeno activa al mastocito cuando conecta específicamente con dos IgE contiguas sobre la membrana (4, 5)

            Los mecanismos bioquímicos que subyacen a este proceso no son aún bien conocidos. Parece que el proceso se inicia en la membrana con activación de adenilato-ciclasa y de fosfolipasa A2. La adenilato-ciclasa determina un incremento inicial de la concentración intracitoplasmática de cAMP, mientras que la fosfolipasa ataca a los lípidos de membrana produciendo ácido araquidónico (8, 1). También aumenta la permeabilidad de membrana al Ca++, con lo que se incrementa la concentración de este ión en el citoplasma (8). El aumento de la concentración de Ca++ y el del cAMP determinan la formación de microtúbulos en el mastocito, así como el movimiento de gránulos citoplasmáticos hacia la membrana celular, produciéndose posteriormente la fusión de los gránulos con ésta y la liberación de mediadores al espacio extracelular. Estos mediadores, que se encontraban preformados en los gránulos, son principalmente histamina, enzimas proteolíticas, el factor quimiotáctico del eosinófilo (ECF-A, eosinophil chemotactic factor), factor quimiotáctico del neutrófilo (NCF, neutrophil chemotactic factor) y heparina (4).

            El ácido araquidónico formado puede seguir dos vías metabólicas, la de la enzima ciclo-oxigenasa que determina la producción de prostaglandinas (PG) y tromboxanos y la de la lipooxigenasa que conduce a la formación de leucotrienos (LT) (8). Todas estas sustancias de carácter lipídico, sintetizadas de Novo por el mastocito, son un segundo grupo importante de mediadores de la inflamación.

            El basófilo es una célula preponderantemente sanguínea, acude a los tejidos durante el proceso inflamatorio y supone un refuerzo en la liberación de mediadores ya que se activa por los mismos mecanismos que el mastocito y libera mediadores equivalentes a los de esta célula (9).

                                       EFECTOS DE LOS MEDIADORES

             Mediadores preformados

1.       Histamina. Es un mediador ampliamente distribuido por el organismo aunque se detecta principalmente en el mastocito y basófilo. Deriva, por descarboxilación, del aminoácido histidina. Actuando sobre los receptores H1 (histamina 1) de los vasos produce vasodilatación e incremento de la permeabilidad. Como veremos posteriormente, cuando la histamina actúa sobre receptores H2 (histamina 2) produce efectos inhibidores o reguladores de la inflamación (2, 3).

2.       Enzimas proteolíticas. De las distintas enzimas proteolíticas liberadas por el mastocito, quizás la más interesante sea la kininogenasa que actúa sobre las proteínas procedentes de la sangre y denominadas kininógenos, produciendo su ruptura en péptidos más pequeños denominados kininas. Las kininas inducen vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y estimulan las terminaciones nerviosas del dolor (3).

3.       Factores quimiotácticos. El ECF-A incluye dos tetrapéptidos de alrededor 500 d. de peso molecular que atraen eosinófilos al foco inflamatorio, induciendo simultáneamente la activación de estas células. El NCF es una proteína de un peso molecular superior a 750.000 d. con capacidad de atraer y activar al neutrófilo (10).

4.       Heparina. Al inhibir la coagulación, favorece la llegada al foco inflamatorio desde la sangre de moléculas y células. Es, además, un factor regulador, por lo que será estudiado en el apartado correspondiente.

             Mediadores sintetizados de Novo

1.         PGE2. Es la prostaglandina más importante en el proceso inflamatorio. Produce vasodilatación y dolor. En coordinación con el factor C5a y LTB4 aumenta la permeabilidad vascular. El efecto antiinflamatorio de la aspirina se debe a que al bloquear la vía de la ciclo-oxigenasa impide la formación de esta prostaglandina (1, 6).

2.         LTB4. Es un factor quimiotáctico para eosinófilos, neutrófilos, mastocitos y macrófagos.

3.         Factor activador de plaquetas (PAF: Platelets Activating Factor). Este factor tiene varias propiedades. Activa las plaquetas determinando su agregación, con la liberación de mediadores por parte de estos cuerpos e inicio de los procesos de coagulación. Produce además, vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. Es, por otra parte, un potente factor quimiotáctico y activador de neutrófilos (4, 6).

                   

                        LLEGADA DE MOLÉCULAS Y CÉLULAS INMUNES AL FOCO INFLAMATORIO.

          

 Desde el punto de vista cronológico, los mediadores de la inflamación van a producir básicamente dos efectos. En una primera fase inicial, alteraciones vasculares que facilitan el trasvase de moléculas desde la sangre al foco inflamatorio, así como la producción de edema. En una segunda fase, más tardía, las propias alteraciones vasculares, así como la liberación en el foco de factores quimiotácticos, determinan la llegada de células inmunes procedentes de la sangre y de los tejidos circundantes (3, 7, 9)

Ø  Fase inicial. Llegada de moléculas

1.       Inmunoglobulinas. Los anticuerpos se unen y bloquean el germen y sus toxinas. La IgM e IgG activan el complemento por la vía clásica. La IgG, a su vez, se une a los receptores por la porción Fc (FcR) que presentan los fagocitos en su membrana, potenciando la fagocitosis (7).

2.       Factores del complemento. Además de la activación de la vía clásica indicada anteriormente, el complemento se puede activar por la vía alternativa, por productos liberados directamente por el germen. Cuando el complemento, siguiendo una u otra vía, alcanza la vía común produce la lisis del germen o la célula extraña inductora de la inflamación. Los factores C3a y C5a, actuando sobre receptores de membrana, activan al mastocito y basófilo induciendo la liberación de mediadores y amplificando, de esta forma, el fenómeno inflamatorio. El C5a es un potente factor quimiotáctico, mientras que el C3b, uniéndose a receptores de membrana de los fagocitos, potencia la fagocitosis (2, 3).

3.       Kininógenos. Sobre estas moléculas actúan las kininogenasas liberadas por el mastocito y basófilo dando lugar a las kininas (4).

4.       Proteínas de la fase aguda. Destacaremos entre ellas a la proteína C Reactiva (PCR) que tiene la capacidad de fijar determinados gérmenes como el neumococo y de activar el complemento por la vía clásica (9).

5.       Factores de la coagulación.

Ø  Fase tardía. Llegada de células

1.       Basófilo. Contribuye, junto con el mastocito, a la liberación de mediadores.

2.       Neutrófilo. Es de las primeras células en llegar al foco inflamatorio. Elimina al germen mediante fagocitosis o liberando factores tóxicos que contiene en sus gránulos citoplasmáticos y produciéndole, así, una muerte extracelular (7)

3.       Monocito/Macrófago. Procedente de la sangre el monocito, y de los tejidos cercanos el macrófago, llegan al foco más tardíamente. El monocito, en los tejidos, se diferencia en macrófago. Esta célula presenta idénticas funciones a las señaladas para el neutrófilo. Actúa además, como célula presentadora del antígeno a las células específicas T y B, iniciando, de esta forma, la respuesta específica (5, 10).

El macrófago sintetiza un péptido inespecífico, la interleucina 1 (IL-1), que es una auténtica hormona del Sistema Inmune, ya que pasando a la sangre produce efectos sobre distintas partes del organismo. Determina la aparición de fiebre, probablemente induciendo la síntesis de PGE en las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos del hipotálamo; a su vez la PGE actúa sobre el centro termorregulador. Sobre la médula ósea favorece la producción y liberación de neutrófilos, con la consiguiente neutrofilia. En el hígado incrementa la síntesis de proteínas de la fase aguda (2, 7).

A nivel local, la IL-1 activa la proliferación y diferenciación de las células T y B contribuyendo, así a la respuesta específica. También activa la proliferación de fibroblastos y producción de colágeno, fenómenos incluidos en la fase de reparación de la inflamación

4.       Linfocitos T y B. Potenciados por el macrófago inician la respuesta específica. Las células B procedentes de los tejidos linfoides asociados a tejidos o mucosas sintetizan IgE, que unidas al mastocito o basófilo pueden potenciar la inflamación. Por otra parte, las células T comienzan a producir linfoquinas que prolongan la inflamación en una respuesta inmune más elaborada (9).

5.       Eosinófilo. Aunque es una célula citotóxica en las infecciones parasitarias, parece además tener en la inflamación una función reguladora, por lo que será estudiada en el siguiente apartado.

REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA.

            Como la mayor parte de las respuestas inmunes, el fenómeno inflamatorio se encuentra estrechamente regulado, evitando, así una respuesta exagerada o perjudicial. Algunos de los mediadores que producen activación, al variar su concentración o actuar sobre distintos receptores, van a producir inhibición, consiguiendo, de esta forma, un equilibrio o modulación de la respuesta inflamatoria. Los siguientes factores intervienen en esta regulación (2, 7, 9):

1.       Histamina. Actuando sobre receptores H2, induce en el mastocito y basófilo una inhibición de la liberación de mediadores, inhibe la actividad del neutrófilo, inhibe la quimiotaxis y activa las células T supresoras.

2.       PGE. Produce en el mastocito y basófilo una inhibición de la liberación de mediadores y sobre los linfocitos una inhibición de la proliferación y diferenciación.

3.       Agonistas autonómicos. El mastocito y basófilo parecen presentar receptores α y β-adrenérgicos y ζ-colinérgicos que sugieren que la liberación de mediadores podría estar sometida a una regulación autonómica. La activación del receptor β-adrenérgico produce una inhibición, mientras que la activación la α-adrenérgico y ζ-colinérgico inducen la estimulación

4.       Heparina. Inhibe la coagulación y la activación de los factores del complemento.

5.       Eosinófilo. Esta célula, atraída por el ECF-A, acude al foco inflamatorio donde libera una serie de enzimas que degradan determinados mediadores potenciadores de la inflamación. La histaminasa actúa sobre la histamina, la arilsulfatasa sobre los leucotrienos y la fosfolipasa sobre el PAF (6, 7).

  

                                                

                                                         Inflamación aguda

Es una respuesta rápida de un hospedador que sirve para hacer llegara leucocitos y proteínas plasmáticas, como los anticuerpos, al foco de infección. La inflamación aguda está constituida por 3 factores: Alteración del calibre vascular que aumenta el flujo de sangre, cambios ordenado de los microvasos que permiten la salida de la circulación de las proteínas plasmáticas y los leucocitos y desplazamiento de los leucocitos de la microcirculación, acumulación de los mismos en el foco de lesión y activación para eliminar el agente lesivo.

Estímulos que conllevan  a una inflamación aguda

-Vasodilatación se produce un estrechamiento de las arteriolas.

-Aumento de la permeabilidad de microvasos con salido de líquido hacia ene espacio extravascular.

-Enlencimiento del flujo de la sangre.

-Cuando se produce estasis se produce una acumulación de leucocitos sobre todo de neutrófilos a lo largo de endotelio vascular.

En el proceso de la inflamación los vasos sufren una serie de cambio que tratan de maximizar la salida de las proteínas plasmáticas y las células circulantes de la circulación para llegar al foco de infección o lesión. La salida de líquido y proteína al espacio intersticial se llama exudado mientras que trasudado es líquido pobre en proteínas con escasas células y con densidad específica.

Esta inflamación provoca el aumento de la permeabilidad vascular que condiciona a la salida de un exudado hacia el tejido extravascular, con formación de edema:

•             La contracción de las células endoteliales  que aumenta los espacios interrendoteliales es el mecanismo más frecuente de la fuga vascular y se activa por la histamina, al bradicioma, los leucotrienos, el neuropeptido sustancias p y muchos otros mediadores químicos.

•             Lesiones endoteliales que causan necrosis con desprendimiento endoteliales.

•             Aumenta el transporte de líquidos y proteínas llamado transcitosis, a través de la célula endotelial.

La función esencial de la inflamación es conseguir que los leucocitos lleguen al lugar de la lesión y activar los leucocitos para eliminar los agentes lesivos. Los leucocitos más importantes aquí son los que realizan la fagocitosis, como neutrófilos y macrófagos. Ellos ingieren y destruyen las bacterias y otros microbios y eliminan tejidos necróticos y sustancias extrañas. Los leucocitos también producen factores de crecimiento, que contribuye a la reparación.

Mediadores químicos responsable de reacciones. Se han descrito muchos mediadores y todavía no se comprende por completo cómo funcionan de forma coordinada.

Los principales mediadores son:                 

•             Histamina

•             Serotonina

•             Prostaglandinas

•             Leucotrienos

•             Factor de activador de las plaquetas

•             Especies reactivas del oxigeno

•             Óxido nítrico

•             Citocinas

Cabe suponer que este sistema de defensa del anfitrión tan potente, con una capacidad inherente de provocar lesiones tisulares, necesita unos controles estrechos para reducir este daño. En parte la inflamación disminuye sencillamente porque los mediadores inflamatorios se producen se semivida de los neutrófilos  es corta y mueren mediante apoptosis a las pocas horas de salir la sangre. Además conforme se desarrolla la inflamación, el mismo proceso activa una serie de señales de interrupción que al final la terminan. Estos mecanismos  de terminación activa incluyen un cambio de tipo de metabolismos de ácido araquidónico elaborados, que pasan de los leucotrienos pro inflamatorio a las lipoxias antiinflamatorias

                       INFLAMACIÓN CRÓNICA: 

La inflamación crónica es una inflamación de duración prolongada en la que ocurre al mismo tiempo la inflamación aguda, la lesión hística y la resolución; suele durar más de 15 días.

La inflamación crónica muestra las características siguientes:

1. Infiltración por células mononucleadas, tales como los macrófagos, linfocitos y células plasmáticas.
2. Destrucción hística, provocada en gran medida por las células inflamatorias.
3. Reparación, que implica la proliferación de nuevos vasos (angiogénesis) y fibrosis.
4. Transformación de células mononucleares en epiteloides.

La inflamación crónica puede aparecer en las siguientes circunstancias:

• Infecciones víricas: las infecciones intracelulares de cualquier tipo requieren la presencia de linfocitos y macrófagos para identificar y eliminar las células infectadas.
• Infecciones microbianas persistentes: debidas a un conjunto de microorganismos del que forman parte las micobacterias (bacilo tuberculoso), Treponema pallidum y ciertos hongos.
• Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos o endógenos. Un ejemplo de exógeno son las partículas de sílice que inhalado durante periodos largo genera una neumopatía inflamatoria llamada silicosis.
• Enfermedades autoinmunitarias: desempeñan un papel importante en varias enfermedades inflamatorias crónicas comunes como la artritis reumatoide o el lupus eritematoso.
• Persistencia de inflamación aguda, tales como un absceso, fístula...

Infiltración por mononucleares

Los Monocitos (células circulantes) y los Macrófagos (células tisulares) son los componentes predominantes de la inflamación crónica. Los monocitos realizan diversas funciones: liberación de múltiples productos esenciales de la inflamación, la pinocitosis y la fagocitosis. Parte de las infiltraciones tanto en inflamación aguda como en inflamación crónica es llevada a cabo por los monocitos. Los macrófagos son sólo uno de los componentes del sistema mononuclear fagocítico. El sistema mononuclear fagocítico o sistema retículo endotelial está constituido por células procedentes de la médula ósea. Todos ellos se originan a partir de un precursor común situado en la médula ósea. Desde la sangre, los monocitos migran a diferentes tejidos y se transforman en macrófagos. La transformación desde las células precursoras de la médula ósea hasta los macrófagos titulares está regulada por diversos factores de crecimiento y diferenciación, citocinas, moléculas de adhesión e interacciones celulares.

La extravasación de los monocitos está controlada por las moléculas de adhesión y los mediadores químicos con propiedades quimiotácticas y de activación. Cuando el monocito alcanza el tejido extravascular, se transforma en una célula fagocitaria de mayor tamaño, el macrófago. Además de la función de fagocitosis, los macrófagos pueden ser activados, un proceso que hace que aumenten de tamaño, que se incrementen sus niveles de enzimas lisosomales, que su metabolismo sea más activo y que se incremente su capacidad para fagocitar y destruir los microorganismos que ingiere. Entre las señales de activación se incluyen las citocinas, las endotoxinas bacterianas, otros mediadores químicos y proteínas de la matriz extracelular, como la fibronectina. Tras su activación, los macrófagos secretan una amplia variedad de productos biológicamente activos que, cuando no están contrarrestados, son mediadores importantes en la destrucción tisular, en la proliferación vascular y en la fibrosis.

En la inflamación crónica, persiste la acumulación de macrófagos, mediada por:

1. Reclutamiento continúo de monocitos procedentes de la circulación, lo que se debe a la expresión sostenida de las moléculas de adhesión y de los factores quimiotácticos.
2. Proliferación local de macrófagos tras su migración desde el torrente sanguíneo.
3. Inmovilización de los macrófagos en la zona de la inflamación y prolongación de la vida de estos.

El macrófago es importante en la inflamación debido al gran número de sustancias biológicamente activas que puede producir. Algunas de ellas son tóxicas para las células o para la matriz extracelular; otras atraen a todo tipo de células y, finalmente, otras dan lugar a la proliferación de fibroblastos, al depósito de colágeno y a la angiogénesis (desarrollo del sistema vascular).

Algunos ejemplos de macrófagos específicos de órganos son: los histiocitos (del tejido fino conectivo), las células de Kupffer (del hígado), las células de Mesangiales (del riñón) o la microglía (en el SNC).

La destrucción tisular es una de las características clave de la inflamación crónica. Los macrófagos liberan en el foco proteasas, que destruyen los tejidos y factores estimulantes de células que forman el tejido de granulación, esencialmente fibroblastos y células endoteliales.

Otro tipo de células presentes en la inflamación crónica son los linfocitos, las células plasmáticas, los eosinófilos y los mastocitos.

Los linfocitos T (respuesta celular) y B (respuesta humoral) migran hacia el foco inflamatorio usando algunos de los pares de moléculas de adherencia y quimiocinas que reclutan a los monocitos. Los linfocitos T tienen una relación recíproca con los macrófagos en la inflamación crónica: en primer lugar se activan por interacción con macrófagos que presentan fragmentos de antígenos “procesados” en su superficie. A continuación, los linfocitos activados liberan distintos mediadores, como IFN (interferones) para la activación de los monocitos y macrófagos. Los macrófagos activados, a su vez, sintetizan citocinas, tales como Interleuquina-1 (IL-1) y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), que contribuyen a activar aún más a los linfocitos y también a otras células. El resultado final es un foco inflamatorio donde los macrófagos y los linfocitos T se estimulan continuamente entre sí, hasta que desaparece el antígeno desencadenante. Las células plasmáticas son el resultado de la diferenciación final de los linfocitos B activados; pueden producir anticuerpos dirigidos contra los antígenos presentes en el lugar de la inflamación o contra los componentes hísticos alterados.

Los linfocitos B (tienen en su superficie receptores BCR) son estimulados en numerosas infecciones de origen bacteriano como tétanos o difteria mientras que los linfocitos T(tienen en su superficie receptores TCR) aparecen en los focos inflamatorios de origen viral y en enfermedades granulomatosas como tuberculosis, lepra y micosis. Ambos aparecen en todas las reacciones inmunes.

Los linfocitos NK (natural killer) son células capaces de destruir mediante lisis, sin una sensibilización previa, como células neoplásicas o tumorales. Muy importantes contra agentes intracelulares. Tienen función complementaria a los linfocitos T citotóxicos porque reconocen ausencias de expresión del complejo de histocompatibilidad de tipo I produciendo su función(citotoxicidad). Son linfocitos T citolíticos, pero no maduran en el timo,ni tienen receptores TCR en su superficie. Pueden producir citotoxicidad dependiente de gránulos (perforina y grazimas) o independiente de gránulos (TNF). Pueden producir citotoxicidad dependiente de anticuerpos (necesita de la respuesta humoral) o citotoxicidad de forma innata.

Las células plasmáticas son el efecto de la estimulación persistente de un antígeno, son el resultado de una activación de los linfocitos B y tienen la capacidad de fabricar inmunoglobulinas (anticuerpos) específicas para ese antígeno. Pueden permanecer en el foco hasta muchos años después de desaparecer la actividad del foco inflamatorio.

Además de las células mononucleadas en determinadas situaciones pueden aparecer otras células inflamatorias como LPMN (leucocitos polimorfonucleares) y eosinófilos. Estos últimos son especialmente abundantes en reacciones de hipersensibilidad tipo 1 (alergias) y como respuesta a parásitos.

Los eosinófilos son células características de la inflamación que rodea a los parásitos o forman parte de las reacciones inmunitarias mediadas por IgE, típicamente asociadas a la alergia. Su reclutamiento implica extravasación desde la sangre y migración a los tejidos en un proceso similar al de los leucocitos. Una de las quimiocinas que es especialmente importante en el reclutamiento eosinofílico es la eotaxina. Los orgánulos de los eosinófilos tienenproteína básica mayor, altamente catiónica y tóxica para los parásitos pero también produce la lisis de las células epiteliales. Por ello, benefician el control de las infecciones por parásitos, pero pueden contribuir al daño tisular en las reacciones inmunitarias.

Por otro lado, los mastocitos (inflamocitos profesionales) son abundantes en tejido conectivo y participan en las reacciones inflamatorias crónicas, además de en las agudas. Expresan en su superficie un receptor que se fija a Fc (fracción constante) del Ac (anticuerpo) de IgE. En las reacciones inflamatorias crónicas se encargan de producir citocinas que contribuyen a la fibrosis.

REPARACIÓN

Consiste en la angiogénesis (formación de nuevos vasos) y en la fibrosis.

La fibrosis se realiza mediante la migración y proliferación de fibroblastos con un depósito de matriz extracelular y un remodelamiento final, que se trata de una maduración y organización del tejido fibroso.

EVOLUCIÓN DE LA INFLAMACIÓN

El resultado final puede ser muy variable:

1. Curación total. La resolución de la inflamación se establece de forma progresiva. Inicialmente regresan los síntomas cardinales, posteriormente se establecen las condiciones circulatorias normales y finalmente se produce la reabsorción del exudado (materia más o menos fluida salida de los vasos pequeños o capilares que se deposita en los intersticios de los tejidos o en la cavidad de una serosa). En el foco inflamatorio permanecen durante mucho tiempo macrófagos, eosinófilos, linfocitos y células plasmáticas que van disminuyendo lentamente.
2. Cicatrización y fibrosis. Si ha habido destrucción de tejido, la resolución se establece a través de la regeneración de los tejidos y/o de la formación de tejido de granulación, en el que los fibroblastos van a formar una verdadera cicatriz, que deja como secuela estenosis (estrechez patológica) de conductos, estrías, cicatrices o adherencias.
3. Propagación. Algunas inflamaciones, especialmente las de origen infeccioso, tienden a propagarse por contigüidad a los tejidos vecinos. El pus, que se forma en muchas inflamaciones agudas, es muy necrosante y destruye tejidos de alrededor para formar fístulas o abscesos por los que se drena hacia el exterior o hacia cavidades.

Las inflamaciones pueden propagarse a zonas alejadas del foco a través de los vasos linfáticos o del torrente circulatorio. La progresión a través de:

• Los vasos linfáticos produce linfangitis,
• Los tejidos alrededor de los vasos linfáticos produce perilinfangitis y
• Los ganglios linfáticos produce linfadenitis. A partir de los ganglios la inflamación puede pasar a la sangre.

La llegada de gérmenes a la sangre se produce a través de los linfáticos o directamente desde el foco primario. Los gérmenes pueden pasar transitoriamente a la sangre provocando bacteriemia o pueden permanecer mucho tiempo multiplicándose en la sangre sin formar focos nuevos –septicemia- o formando nuevos focos infecciosos –piemia o septicopiemia.

                      Tipos de inflamación crónica

• Inflamación crónica no proliferativa: Se caracteriza por la infiltración difusa o perivascular de células mononucleadas, con escasa proliferación de tejido de granulación. Se observa en las fases terminales de muchas infecciones agudas poco necrosantes, en las gastritis, en las nefritis intersticiales y en la hepatitis.

• Inflamación crónica proliferativa: Es la forma más habitual de inflamación crónica. Se caracteriza por la formación de tejido de granulación por proliferación vascular y de fibroblastos generalmente acompañados de un infiltrado de linfocitos, células plasmáticas y monocitos.

El tejido de granulación se forma a partir de la proliferación de yemas sólidas de células endoteliales, las cuales posteriormente se tunelizan, y de fibroblastos. Los mecanismos que originan la proliferación de fibroblastos y vasos son poco conocidos. Intervienen factores de crecimiento que posiblemente actúan como factores mitogénicos y quimiotácticos. En las heridas de superficies, como piel o mucosas, los capilares crecen perpendiculares a la superficie; al levantar la costra aparece una superficie granular, estando cada pequeña “prominencia” centrada por un vaso.

En la angiogénesis intervienen FGF (factor de crecimiento de fibroblastos), VEGF (factor de crecimiento de la célula endotelial vascular) y VPF.

La neoformación vascular se produce en cuatro estadios:

1. Formación de una yema vascular por un pliegue de la membrana basal.
2. Proliferación endotelial.
3. Emigración endotelial.
4. Tunelización capilar entre las células endoteliales.

Alrededor de los vasos proliferan fibroblastos, que se disponen paralelos a la superficie.

En algunas inflamaciones y en paredes de abscesos aparece un infiltrado de macrófagos cargados de lípidos -células xantomatosas- como ocurre en la pielonefritis xantogranulomatosa.

En general es una forma de reparación tisular para formar una cicatriz con la desaparición del infiltrado inflamatorio, parada de la proliferación endotelial y de fibroblastos.

               PATRONES MORFOLÓGICOS INFLAMATORIOS

1. Inflamación serosa: es un exudado con variable concentración de proteínas. Se observa una separación de las células y fibras por la presencia de líquido semejante al plasma en el intersticio. El exudado puede reabsorberse. Si contiene muchas proteínas puede coagularse y organizarse hasta la formación de un tejido fibroso cicatricial. Las inflamaciones serosas pueden evolucionar a otro tipo de inflamación. Si aparece en mucosas, el exudado fluye por la superficie, produciendo un catarro. En las cavidades forman derrames.
2. Inflamación fibrinosa: produce un abundante exudado rico en proteínas plasmáticas, incluido fibrinógeno y fibrina. En las mucosas se forman membranas o pseudomembranas de células y fibrina. Algunas membranas necrosan el epitelio y al desprenderse producen hemorragias. En otros casos las membranas se forman por exudación o por deslizamiento de la fibrina de las vías altas sin necrosar el epitelio; en estos casos el desprendimiento de la membrana produce hemorragia. En las cavidades serosas se forman pseudomembranas de fibrina que adhieren las superficies. El destino final de la fibrina es la disolución enzimática y la reabsorción posterior por fagocitosis de leucocitos polimorfonucleares, neutrófilos y macrófagos. A veces la presencia de fibrina facilita el crecimiento de fibroblastos y células endoteliales, hasta la formación de tejido de granulación y cicatricial.
3. Inflamación supurada o purulenta: se debe a la infección por bacterias. Es una inflamación en la que hay pus, formado por una emulsión de leucocitos polimorfonucleares neutrófilos necróticos, tejido necrótico y bacterias. El destino del pus depende de la localización y la intensidad de la inflamación. El pus puede reabsorberse, vaciarse a una cavidad, formar una fístula que le dé salida al exterior o limitarse por una membrana piógena y calcificarse. Con frecuencia la inflamación supurada no es cura y se forman exudados mixtos. Hay cinco lesiones características de la inflamación purulenta: catarro purulento, empiema, flemón, absceso y úlcera.
4. Úlcera: es la necrosis focal de la superficie de un órgano o conducto materializada en una solución de continuidad o excavación de fondo necrótico. Las zonas que se ulceran más frecuentemente son la piel, la mucosa bucal, el esófago, el estómago, el duodeno, el intestino delgado y grueso y el cérvix uterino. El fondo de una úlcera inflamatoria suele estar formado por tres capas:

• Banda superficial de fibrina.
• Banda con predominio de LPMN (leucocitos polimorfonucleares).
• Inflamación crónica con tejido de granulación y células mononucleadas.

Si la úlcera es muy antigua, suele haber una cuarta capa profunda de tejido cicatricial.

La proporción de linfocitos (en tanto por ciento) que se encuentra en sangre periférica según su estirpe: representa del 24 al 32% del total en la sangre periférica.

Inflamación crónica granulomatosa

Es un tipo específico de reacción inflamatoria crónica, que se caracteriza por la acumulación de macrófagos modificados (células epitelioides) y que está iniciada por diversos agentes infecciosos y no infecciosos. Para la formación de granulomas es necesaria la presencia de productos irritantes no digeribles, de una reacción inmunitaria mediada por células T frente al agente irritante o de ambos.

El monocito evoluciona a macrófago, que es más activo y tiene gránulos más potentes, citoplasma más amplio y con mayor capacidad de división. El macrófago se activa por respuesta a un estímulo y se convierte en una célula más grande, con un citoplasma más amplio, más retículo endoplásmico rugoso, más mitocondrias y un núcleo alargado (célula epitelioide). El macrófago es sensible a agentes inflamatorios que son irritantes y difíciles de degradar, pero que son inertes.

• Granuloma: es una zona local de la inflamación granulomatosa, que consiste en la acumulación microscópica de macrófagos transformados en células epitelioides, rodeadas de un collar de leucocitos mononucleares, principalmente linfocitos y en ocasiones células plasmáticas. Los granulomas más evolucionados aparecen rodeados de fibroblastos. Con frecuencia las células epitelioides se fusionan y forman células gigantes en la periferia de los granulomas. Están constituidas por una masa de citoplasma que contiene veinte o más núcleos dispersos por el mismo (células gigantes de tipo cuerpo extraño), si se disponen en la periferia se denominancélulas gigantes tipo Langhans y si son centrales, con citoplasma vacuolado, se denominan células gigantes de tipo Touton. Estas células pueden tener inclusiones citoplasmáticas denominadas cuerpos conchoides o de Schaumann.

Tipos de granuloma:

• Por cuerpo extraño.
• Endógeno: moco, queratina, colesterol, ácido graso, ácido úrico...
• Exógeno: frecuentemente debido al uso de prótesis, material quirúrgico, sílice, berilio...
• Inmunitario: tuberculosis, sífilis, vasculitis, sarcoidosis, lepra...

El granuloma puede ir asociado a:

• Necrosis.
• Caseosa: producida por micobacterias.
• Abscesificada: en la enfermedad por arañazo de gato, infecciones por bartonella...
• Fibrosis: que limita perfectamente el granuloma como ocurre en la sarcoidosis.
• Linfocitos y células plasmáticas: rodeándolo.
• Otros granulomas: no individuales, sino fusionados (tuberculosis o brucelosis).

Cuando existe mucha fibrosis se diferencia perfectamente el granuloma y se denomina sarcoidosis: enfermedad que afecta principalmente al pulmón, ganglios linfáticos, piel, conjuntiva, riñón...

Otras veces se puede formar un espacio con gas, también pueden aparecer cristales de ácido úrico, que se depositan formando ese granuloma (gota). Y en la tuberculosis el granuloma se caracteriza por necrosis caseosa central sin inclusiones y sin fibrosis, lo que lo diferencia de la sarcoidosis.

                                                                Las citoquinas

El desarrollo de una respuesta inmune efectiva implica a diferentes grupos celulares. Las complejas interacciones entre estas células están mediadas por una serie de proteínas secretadas de bajo peso molecular que son conocidas colectivamente como citoquinas.

Las citoquinas funcionan como mensajeros del sistema inmune: regulan la intensidad y duración de la respuesta inmune, estimulando o inhibiendo la proliferación de varias células, la secreción de anticuerpos o de otras citoquinas.

En el pasado reciente hubo un cierto galimatías con la cuestión de su denominación. Así, muchas de las primeras citoquinas se descubrieron como señalizadores entre leucocitos, por lo que se denominaron interleuquinas; otras eran secretadas por monocitos/macrófagos, por lo que se llamaron monoquinas. Sin embargo, muchas de esas sustancias son producidas por otros tipos celulares, por lo que se desaconseja el uso de esas denominaciones, para agruparlas a todas bajo el concepto de citoquinas. Las quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de citoquinas de pequeño tamaño, con papeles en la respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de fagocitos.

                      PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS

Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo peso molecular (por lo general menos de 30 kDa), producidas durante las respuestas inmunes natural y específica. Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica, de modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica.

Las citoquinas son producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune. Dentro del sistema inmune natural, los macrófagos son de las células más productoras de citoquinas, mientras que en el sistema específico lo son las células T colaboradoras.

La producción de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que dura el estímulo (es decir, el agente extraño). En muchos casos ello se debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media, que a su vez depende de que las zonas 3’ no traducibles son ricas en A y U.

Considerando las diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades:

- pleiotropía (múltiples efectos al actuar sobre diferentes células).

- redundancia (varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto).

- sinergismo (dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente).

Por ejemplo, la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en células B el cambio de clase para que produzcan IgE.

- antagonismo (inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos).

Por ejemplo, el IFN-g bloquea el cambio de clase promovido por IL-4.

Las citoquinas ejercen su acción al unirse a receptores específicos para cada citoquina en la superficie de la célula en la que ejercen el efecto. La afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del orden de lo femtomolar (10-15 M) a lo picomolar (10-12 M).

Utilizando la analogía de lo que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, las acción de las citoquinas se puede clasificar en:

- de tipo autocrino

- de tipo paracrino

- (en pocas ocasiones) de tipo endocrino.

Las citoquinas "controlan" el sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar de la siguiente manera:

regulando (activando o inhibiendo) la activación, proliferación y diferenciación de varios tipos de células;

Regulando la secreción de anticuerpos y de otras citoquinas. estructura y funcion de la citoquinas Las citoquinas: son proteínas o glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices a , con poca estructura en lámina b . Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades biológicas una vez que se unen a los receptores específicos de las células diana adecuadas. Principales tipos de respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas 1.            activación de los mecanismos de inmunidad natural: a.            activación de los macrófagos y otros fagocitos b.           activación de las células NK c.            activación de los eosinófilos d.           inducción de las proteínas de fase aguda en el hígado 2.            Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos. 3.            Intervención en la respuesta celular específica. 4.            Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica. 5.            Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea. 6.            Inducción de la curación de las heridas. RECEPTORES DE CITOQUINAS                Familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor específico para la IL-1.                Familia de clase I de receptores de citoquinas (=familia de receptores de hematopoyetinas). (Veremos más detalles de esta familia un poco más adelante).                Familia de clase II de receptores de citoquinas (=familia de receptores de interferones). Ejemplos de ligandos son los interferones no inmunes (IFN-a y b) y el IFN-g.                Familia de receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteínas. Ejemplos de ligando: TNF-a, TNF-b, CD40.                Familia de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7 hélices a inmersas en la bicapa lipídica. Interaccionan, por el lado que da al citoplasma con proteínas de señalización triméricas que unen GTP. Ejemplos de quimioquinas que se unen a miembros de esta familia: IL-8, RANTES. La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase I (de receptores de hematopoyetinas). Todos sus miembros tienen en común poseer una proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al menos un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). (Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina). Tras su porción transmembrana se encuentra una larga cola citoplásmica con ciertas tirosinas susceptibles de fosforilación. La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos proteínas de membrana:                Cadena a, que es la subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de enviar señales al citoplasma;                Cadena b, una subunidad transductora de señal, que a menudo no es específica de citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas. Esta cadena b es del tipo que hemos descrito más arriba (motivos CCCC y WSXWS). La subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor de IL-2 (el llamado IL2-R) consta de tres subunidades:                Cadena a específica de cada citoquina;                Dos subunidades (cadena b y cadena común gC) transductoras de señal. Esta versión trimérica de IL-2R es la que une IL-2 con mayor afinidad, pero en realidad, el receptor para IL-2 no siempre aparece en esta forma, sino que existe una forma monomérica (IL-2Ra) de baja afinidad, sin cadenas transductoras, y por lo tanto incapaz de reenviar la señal, y una forma de afinidad intermedia (IL-2Rb     Transducción de señal Recientemente se han producido avances importantes en el desentrañamiento de la ruta que conduce desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula diana hasta la activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas. He aquí un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II: 1.            La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor (cadenas a y b), lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplásmicas. 2.            Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (quinasas Jano) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se activan. 3.            Las JAK se autofosforilan. 4.            Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor, 5.            Entonces proteínas de otra familia, llamada STAT (iniciales inglesas de transductores de señal y activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK. 6.            Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor. 7.            Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a formar dímeros entre sí. (Las tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monómeros de STATs). 8.            Los dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula, donde actúan ahora como activadores de la transcripción de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte 5’ respecto de las respectivas porciones codificadoras.                                                               Antagonistas de citoquinas. La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas: ü  Los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a este: ü  Los que inhiben la acción de la citoquina al unirse a esta. El bloqueador de receptor tenemos al antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que bloquea la unión de IL-1α o IL-1 β. desempeña un papel en la regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria. Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores. Existen versiones solubles de los receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN-Υ R, TNF- α R, TNF- β R. El sIL-2R se puede unir a la IL-2, impidiendo su interacción con el autentico receptor de membrana, con lo que esto supone un control sobre el exceso de activación de los linfocitos T. este inhibidor se usa de hecho en clínica como un marcador de la existencia de activación crónica (caso ej. De las enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y sida) Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasión del sistema defensivo del hospedador) para producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas. Consecuencias biológicas de la secreción de citoquinas por parte de los linfocitos TH1 y TH2. Las células TH1 producen IL-2, IFN-y TNF-β. Son responsables de funciones de inmunidad celular destinadas a responder a parásitos intracelulares. Las células TH2 producen IL-4, IL-5 IL-10 e IL-13. Actúan como colaboradoras en la activación de las células B, y son más apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas. En los años recientes esta cada vez más claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena medida de los niveles relativos de células TH1 y TH2; en una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1, mientras que en respuestas alérgicas y ante helmintos es superior el nivel de las TH2. Un punto importante en todo esto es la existencia de una regulación cruzada entre TH1 y TH2. Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado. Los macrófagos y otras células presentadoras de antígeno también producen citoquinas. El IFN-y es el interferón inmune que ayuda a la activación de macrófagos. De esta forma se cierra este circuito de retrorregulación positiva entre macrófagos y TH1 destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad. Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2. Otro aspecto que va quedando claro es que la predominancia de una u otra de las dos subploblaciones de linfocitos TH depende a su vez del microambiente de citoquinas en que ocurrirá la activación y maduración inicial a partir de linfocitos en reposo.                                                          La Fagocitosis  La fagocitosis es un mecanismo básico de defensa presente en la mayoría de las especies. En los mamíferos está a cargo de células especializadas, principalmente los polimorfo nucleares neutrófilos y los macrófagos. Los primeros son células sanguíneas circulantes que se ponen en contacto con el material a fagocitar a través de la respuesta inflamatoria. Los macrófagos provienen de monocitos circulantes o bien están distribuidos estratégicamente en los tejidos. Ambos presentan diferencias en su poder fagocítico. Los polimorfo nucleares neutrófilos son especialmente efectivos durante el inicio de infecciones por bacterias extracelulares Gram positivas y Gram negativas. Los macrófagos participan en etapas más tardías de la inflamación fagocitando bacterias y restos celulares. Son importantes en la defensa ante bacterias intracelulares y generalmente actúan en concomitancia con respuestas inmunes adaptativas. La fagocitosis por polimorfo nucleares neutrófilos se inicia a raiz del contacto de esta célula con factores quimiotácticos endógenos o elaborados por microorganismos (N-formilpéptidos)(1). Esta unión permite la migración direccional del fagocito hacia el agente injuriante y activa el metabolismo oxidativo celular. El reconocimiento y contacto con material a ser fagocitado está mediado por opsoninas que pueden ser anticuerpos o el fragmento C3b del complemento (2). La unión de la opsonina con la membrana celular gatilla la formación de vacuolas fagocíticas y activa la enzima NADPH oxidasa la cual comienza a generar radicales libres tales como anión superóxido, ion hidroxilo y peróxido de hidrógeno. Esto sucede cuando se está formando el fagosoma (3). Posteriormente, se produce la fusión del fagosoma con lisosomas celulares constituyéndose el fagolisosoma (4). Al vertir su contenido al fagosoma, estos organelos aportan mieloperoxidasa que genera hipoclorito o hipoyodito a partir del peróxido de hidrógeno. El anión superóxido, el ion hidroxilo, el peróxido de hidrógeno y el hipoclorito son parte de los mecanismos bactericidas oxígeno-dependientes. Actúan sobre la membrana bacteriana produciendo peroxidación de lípidos, rompimiento de proteínas de membrana y de uniones disulfuro entre ellas y formación de uniones cruzadas entre lípidos. Los gránulos específicos y azurófilos de los polimorfonucleares aportan también diversas proteínas con capacidad bacteriostática y bactericida. Entre las primeras se encuentran la lisozima que ataca la mureína de la pared bacteriana y la lactoferrina que priva a las bacterias de un elemento esencial para su vida cual es el fierro. Los gránulos azurófilos aportan las proteínas catiónicas microbicidas CAP 57 y CAP 37 que rompen la membrana externa de bacterias Gram-negativas. Además, vierten al fagosoma las enzimas proteolíticas catepsina G y elastasa así como la lisozima. Este grupo de elementos microbicidas conforman los mecanismos bactericidas oxígeno-independientes. Finalmente, las enzimas hidrolíticas de los lisosomas digieren a los microrganismos muertos (5). Durante la fagocitosis se produce frecuentemente liberación de enzimas lisosómicas (6) tales como las proteasas neutras las que contribuyen a la fluidificación de la matriz extracelular. Asimismo aporta mediadores químicos de la inflamación tales como las proteínas catiónicas. Estos mediadores aumentan la permeabilidad vascular en forma directa o induciendo la liberación de histamina en la célula cebada. También son quimiotácticos para monocitos e inhiben el movimiento de otros neutrófilos y eosinófilos. La fagocitosis por macrófagos es similar a la descrita para polimorfonucleares neutrófilos difiriendo de esta en que carecen de mieloperoxidasa. A diferencia de los polimorfonucleares, los macrófagos cumplen una labor fundamental en la respuesta inmune adaptativa al ser células presentadoras de antígeno.                   Celulas de la Fagocitosis 1- Los neutrófilos son el tipo más común de glóbulos blancos. Comprenden aproximadamente entre el 45 y 70% de todos los glóbulos blancos de la sangre. Función Este tipo de leucocitos son fagocíticos, lo que significa que pueden ingerir otras células, a pesar de que no sobreviven al acto. Los neutrófilos son las primeras células inmunes al llegar a una infección, a través de un proceso conocido como quimiotaxis. Leer más acerca de cómo actúan los neutrófilos. Recuento absoluto de neutrófilos El rango de referencia para el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) en adultos es de 1500 a 8000 neutrófilos por microlitro de sangre. Los neutrófilos pueden dividirse en bandas, y neutrófilos segmentados. Neutrófilos bajos Una deficiencia de neutrófilos se llama neutropenia y puede ser congénita o adquirida, por ejemplo, en ciertos tipos de anemia y leucemia, o como un efecto secundario de la quimioterapia. Dado que los neutrófilos son una parte tan importante de la respuesta inmune, si tiene neutropenia severa, las bacterias normalmente presentes en la boca y el tracto digestivo pueden causar infecciones. Neutrófilos altos Un nivel elevado de neutrófilos en la sangre, una condición conocida como neutrofilia, puede indicar una infección o estrés físico. Un recuento elevado de neutrófilos es una señal de que algo en su cuerpo ha desencadenado una respuesta inmune. 2- Los eosinófilos  son leucocitos (células blancas) que se encuentran en la sangre y en los tejidos conectivos de algunos vertebrados. Sus principales funciones son defensa contra parásitos helmintos, respuestas alérgicas, inflamación de tejidos e inmunidad. Forman parte del grupo de las células denominadas granulocitos, junto con los basófilos y los neutrófilos, puesto que su citoplasma posee una gran cantidad de gránulos, los cuales tienen moléculas ácidas y se tiñen de color rojo con la eosina. El nombre eosinófilo proviene de la apetencia de estos gránulos por la eosina. En condiciones normales los eosinófilos representan del 2 al 4% de los leucocitos en sangre pero esta proporción aumenta considerablemente en los tejidos conectivos. Son células redondeadas de unos 15 µm de diámetro, más grandes que otras células de la sangre como los eritrocitos, los linfocitos o los basófilos. A microscopía óptica se observa un núcleo bilobulado con un fino puente nuclear uniendo ambos lóbulos. La morfología del núcleo cambia según las especies. Por ejemplo, en el caso de la rata, el núcleo se presenta en forma de anillo. El citoplasma contiene gran cantidad de granos muy patentes, denominados gránulos específicos, que con los colorantes ácidos como la eosina se tiñen de color rojo anaranjado. En el microscopio electrónico los granos específicos muestran una estructura central cristalina característica dispuesta en láminas paralelas, rodeada por una matriz menos densa a los electrones. Esta estructura es muy notable en los roedores, en gatos y en la especie humana. En el citoplasma se observa además con el microscopio óptico una pequeña cantidad de granos azurófilos, denominados inespecíficos. Son en realidad lisosomas que contienen hidrolasas ácidas y otros enzimas hidrolíticos que contribuyen a la función de los eosinófilos. 3- Basófilos Los basófilos son el tipo menos común de los granulocitos, un tipo de glóbulo blanco o  leucocito. Son los principales responsables de la respuesta alérgica y antígena liberando una sustancia llamada histamina. Valores normales de basófilos En individuos sanos, representan alrededor del 0,01% al 0,3% de número total de glóbulos blancos de la sangre. El recuento de basófilos normal es por lo general entre 40 y 200/μL para un adulto y entre 0 y 640/μL para un recién nacido. Los recuentos de basófilos pueden variar, dependiendo del paciente y la situación. En una persona sana, el recuento es normalmente muy bajo. Basófilos altos. Una serie de condiciones diferentes puede aumentar la cantidad de basófilos, incluyendo enfermedades respiratorias, infecciones y trastornos de la sangre. Esta condición se conoce como basofilia. Leer más → Basófilos bajos. El bajo recuento de basófilos se produce cuando se encuentran a menos de 20 células por litro de sangre humana. Puede ser vista en asociación con urticaria autoinmune (una condición picazón crónica) y en algunas formas de leucemia o linfoma. Esta condición se conoce como basopenia. Leer más → Función Al igual que los eosinófilos, los basófilos juegan un papel en ambas infecciones parasitarias y alergias 1. Los basófilos aparecen en muchos tipos específicos de reacciones inflamatorias, en particular las que causan síntomas de alergia. Los basófilos contienen el anticoagulante heparina, la cual impide que la sangre se coagule demasiado rápido. La función primaria de un basófilos es liberar un producto químico conocido como histamina en respuesta a una infección. La histamina es un vasodilatador que promueve el flujo sanguíneo a los tejidos. Secreciones Estas células son parte de una familia de leucocitos conocidos como granulocitos, llamados así por los gránulos distintivos de material dentro de sus membranas celulares. Estos gránulos contienen piezas de información de interés para el sistema inmune, y compuestos que el sistema inmune utiliza cuando responde a una infección o inflamación. La liberación de los gránulos se conoce como la desgranulación. Los basófilos surgen y maduran en la médula ósea. Cuando se activa, los basófilos desgranulan para liberar histamina, proteoglicanos (por ejemplo, heparina y condroitina), y enzimas proteolíticas (por ejemplo, la elastasa y lisofosfolipasa). También secretan lípidos mediadores como leucotrienos (LTD-4), y varias citoquinas. Además de ayudar en el sitio de una infección, estas células también ayudan al cuerpo a desarrollar inmunidad mediante el almacenamiento de la información que puede ser utilizada por las células T. 4- Los monocitos son un tipo de leucocitos o glóbulos blancos que desempeñan un papel en la función del sistema inmunológico. Los monocitos son los más grandes de todos los leucocitos y son uno de los tipos de leucocitos mononucleares (agranulocitos). Valores normales de monocitos Dependiendo del nivel de salud de un paciente, los monocitos representan entre el 3-7% de los glóbulos blancos totales en el cuerpo. El recuento normal de monocitos es por lo general entre 100 y 800/μL para un adulto y entre 400 y 3100/μL para un recién nacido. Normalmente, cuando se solicita un recuento de monocitos, el laboratorio también se ejecutan otras pruebas en la sangre para generar una imagen completa. Los cambios en sus niveles pueden indicar cambios en la salud de un paciente. Como regla general, un bajo recuento de monocitos es una buena señal, y un recuento alto indica que un problema está presente. Monocitos altos. Los niveles de monocitos en la sangre tienden a aumentar cuando alguien tiene una infección, debido a que más de estas células se necesitan para luchar contra ella. También pueden aumentar en respuesta al estrés y otros factores. Esta condición puede ser denominada como monocitosis. Monocitos bajos. Un bajo conteo de monocitos puede ocurrir por varias razones, incluyendo enfermedades físicas, el uso de ciertos medicamentos, o deficiencias vitamínicas. Esta condición se conoce como monocitopenia. 5- Los macrófagos son un tipo de glóbulo blanco que se comen el material extraño en el cuerpo. Estas células están implicadas en la primaria o innata respuesta inmune a un número de invasores inmunes, y que también forman una parte importante de adquirido del cuerpo sistema inmune. En un momento dado, los macrófagos actúan en muchos rincones del cuerpo, en silencio limpiar residuos extraños, bacterias y virus antes de que tengan la oportunidad de causar un problema. Los monocitos y macrófagos son fagocitos. Su función es fagocitar o engullir y digerir, restos celulares y patógenos, ya sea como estacionario o células como móviles. También estimulan los linfocitos y otras células del sistema inmune para responder a los patógenos. Están especializados fagocíticas células que atacan a las sustancias extrañas, infecciosas microbios y las células cancerosas a través de la destrucción y la ingestión. Están presentes en todos los tejidos vivos, y tienen una función en la regeneración. Al igual que otras células de la sangre, los macrófagos comienzan en la médula ósea. El ciclo de vida de un macrófago en realidad comienza con un tipo de célula llamada monocitos, que tiene la capacidad de madurar y convertirse en un macrófago cuando es estimulado a hacerlo. Algunos monocitos deriva a áreas específicas del cuerpo, como el hígado, donde maduran a macrófagos especializados que permanecen en el lugar, mientras que otros se convierten en macrófagos que flotan libremente.                                          ETAPAS DE LA FAGOCITOSIS Comprende: 1) quimiotaxis, 2) adherencia, 3) ingestión, 4) digestión, 5) excreción. -QUIMIOTAXIS La quimiotaxis se presenta como un proceso fisiológico en donde el glóbulo blanco combate las sustancias patógenas que han producido inflamación, este glóbulo se margina del flujo sanguíneo, que en estas zonas de inflamación es turbulento, luego se adhiere a la pared del vaso y transmigra a través de este para llegar a los entes patógenos para fagocitarlos. Este proceso es considerado desde los fenómenos de transporte electroquímico, flujos eléctricos y de concentración, entre otros. -ADHERENCIA Otros receptores sobre la membrana de los leucocitos y otro fagotitos actúan como mecanismos de adherencia sobre los microorganismos, sea a productos microbianos específicos o sobre opsoninas del sistema inmune del hospedador como: .Receptor de manosa. Este receptor tiene afinidad por los componentes de manosa presentes en las glucoproteinas en las glucoproteinas y glucolipidos de las paredes celulares microbianos. .Scavenger. Estos receptores se unen directamente a microorganismos y a moléculas de LDL modificadas. .CD14. Es un ligando con preferencia especifica al lipopolisacarido presente en ciertas bacterias y esta asociado aun receptor tipo Toll. -INGESTION La unión a receptores de adherencia promueve señales de comunicación intracelular que resultan en la invaginación de la membrana del fagocito rodeando al receptor y su ligando patogénico. Al rodear por completo al complejo receptor: molécula, la membrana se une en sus extremos y libera al interior de la célula un fagosoma. Esto puede ocurrir en más de un punto de la membrana celular. -DIGESTION Una vez que el fagosoma está en el citoplasma comienza la desintegración del mismo, proceso que se realiza por  mecanismos dependiente o independientes de Oxigeno. El primero se da tras activarse rutas metabólicas que consumen oxígeno, lo cual produce la liberación de radicales libres del oxígeno, que son tóxicos para los microorganismos. En el segundo caso es donde intervienen los lisosomas, los cuales se unen al fagosoma conformando un fagolisosoma, y liberando enzimas hidroliticas que destruirán al antigeno. -EXCRECION En el proceso de digestión queda una vesícula que contiene desechos, o el mismo antigeno (dado que no siempre puede ser desintegrado), por lo que esto debe estar fuera de la célula para traer futuros inconvenientes. Entonces, la forma de deshacerse de estos residuos es mediante la exocitosis (es el proceso celular por el cual las vesículas situadas en el citoplasma se fusionan con la membrana citoplasmática y liberan su contenido. Esto sucede cuando llega una señal extracelular). MADURACION DEL FAGOSOMA Es el proceso que cumple el fagosoma traficado por los microtúbulos, a través de la fusión y fisión con endosomas y finalmente con lisosomas hasta formar el fagolisosoma. La tasa de esta varía según la naturaleza de la interacción entre la superficie de la partícula y la membrana fagosomal. La transferencia del contenido entre lisosomas y el fagosoma se cree realizado por puentes acuosos estrechos que solo permiten un intercambio limitado. Aunque el fagolisosoma continua fusionándose con otros lisosomas.             PRODUCCION DE MEDIADORES INFLAMATORIOS Conlleva a la respuesta inmune específica. Mediadores producidos por macrófagos: Ø  Interferones (alfa, beta) Ø  Factores estimulantes de colonia (GM, M, G, otros) Ø  Interleucinas (1, 6, 8, 10, 12) Ø  Quimiocinas Ø  TNF-alfa Ø  Factor de crecimiento derivado de plaquetas Ø  PAF Ø  TGF-beta Ø  Derivados del AAG