UNIVERSIDAD TECNOLOGICA DE SANTIAGO
(UTESA)
Ciencias de la Salud
Carrera de medicina
INMUNOLOGIA
MED 882 003
Tolerancia Inmunologica
Presentado por:
Wandy Josefina Williams Buacier 2110346
Lucna
Joseph 2121492
Luis Amable
Batista 1 10 14 65
Jean Stephanie 1 12
2113
Aleyka Francisco
Galvez 1121226
Roberki Peralta
Portes 2120768
Lucienne Pierre 2-10-2563
Melvin Sencion
Rosa Jaquez 1111901
Sindy Alvarez
Abreu 2120567
Miquel Ángel Reyes Rodríguez 2112727
Presentado A:
Dra: Mirtha Villar
Julio 2015
Santiago Rep. Dom
TOLERANCIA INMUNOLOGICA
Se
define la tolerancia inmunológica como la ausencia de respuesta inmune frente a
un antígeno, ya sea propio o extraño, inducida por el contacto previo con dicho
antígeno.
Se
trata de un estado activo, (no es una simple ausencia de respuesta) dotado de
especificidad y de memoria.
Los
antígenos que inducen este estado de tolerancia se denominan tolerógenos, para
distinguirlos de los que provocan respuesta inmune (inmunogenos).
La
tolerancia se puede desarrollar de un modo natural, como cuando un animal en
desarrollo se vuelve incapaz de responder a sus propias moléculas (autotolerancia).
Cuando este sistema falla, se producen patologías por autoinmunidad.
La
tolerancia inducida experimentalmente es un estado de ausencia de respuesta a
un antígeno que normalmente seria inmunigenico. Para ello, como veremos, el
antígeno ha de ser administrado bajo ciertas condiciones.
Propiedades de la inducción de la tolerancia
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ü La tolerancia es un estado adquirido
("aprendido"), no innato,
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ü que se induce más fácilmente
en linfocitos inmaduros,
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ü que se induce cuando no hay señal
coestimulatoria,
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ü y que requiere que el antígeno
persista para que dicho estado permanezca.
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A continuación desarrollaremos cada uno de estas propiedades de la
inducción de la tolerancia, aludiendo a experimentos históricos que fueron
revelando estos aspectos.
La
tolerancia es un estado aprendido o adquirido
A principios de siglo, mucho antes de los experimentos sobre la
tolerancia, Paul Ehrlich postuló que el sistema inmune debía tener un mecanismo
para evitar la formación de anticuerpos frente al propio individuo (a esto lo
bautizó con el nombre latino de horror autotoxicus).
En 1938 Traub indujo en ratones tolerancia específica a cierto
virus al inocular dicho virus intrauterinamente. El virus persistía toda la
vida del animal, que era incapaz de producir anticuerpos frente a dicho
patógeno.
En 1945 Owen describió un "experimento de la naturaleza"
en terneros dizigóticos que habían compartido la misma placenta: durante su
fase fetal se habían intercambiado células hematopoyéticas (células madre), de
modo que cada uno llevaba no sólo los marcadores de sus propias células
sanguíneas, sino los de su hermano (son quimeras genéticas desde el punto de
vista de sus células sanguíneas). Estos terneros podían aceptar sin problemas
transfusiones del otro, sin montar una respuesta inmune.
En 1951 Peter Medawar demostró que este tipo de gemelos también
podían aceptar injertos de piel uno del otro.
Tras estas observaciones, Burnet y Fenner propusieron que el
momento del primer encuentro entre el sistema inmune y el antígeno era clave a
la hora de determinar la capacidad del sistema inmune de reconocer al antígeno
como no-propio. Burnet (1954) postuló que el reconocimiento de lo propio por
parte del sistema inmune no es algo innato, sino que debe ser aprendido durante
el desarrollo embrionario y fetal: la interacción del sistema inmune en
desarrollo con moléculas propias (autoantígenos) provocaría la eliminación o
inactivación de los clones correspondientes de linfocitos autorreactivos.
En los años 50 Medawar y colaboradores pusieron a prueba
experimental esta hipótesis. A ratones neonatos de una raza (llamémosla raza A)
le infundieron células de bazo de otra raza singénica (raza B). Cuando los
ratones A alcanzaron la madurez, les fueron realizados injertos de piel de la
raza B, que fueron aceptados sin rechazo. Esto se acomodaba en la teoría de la
selección clonal de Burnet: los clones de linfocitos que encuentran el antígeno
cuando aún son inmaduros quedan eliminados ("clones prohibidos"). [A
Burnet y a Medawar les fue concedido el premio Nobel en 1960 por estos
descubrimientos].
La
tolerancia se induce mejor en linfocitos inmaduros
Triplett sometió a prueba la teoría de Burnet de que el
aprendizaje de lo propio se realiza durante el desarrollo fetal. Extirpaba la
pituitaria a renacuajos, y posteriormente, al llegar a fase de ranas adultas,
les inyectaba su propia pituitaria, comprobando que la rechazaban. En cambio,
si sólo extirpaba la mitad de la pituitaria al renacuajo, y a la
correspondiente rana le infundía la mitad extirpada, comprobaba que la
aceptaba.
Lederberg (1959) sugirió que el factor clave en determinar la capacidad
o no de respuesta estriba en el grado de madurez de los linfocitos, y no la
fase de desarrollo del individuo: los linfocitos inmaduros que contactan con el
antígeno son sometidos a "aborto clonal", mientras que las células
maduras montan una respuesta inmune. Lo que ocurre durante la fase fetal y
neonatal es que el individuo es susceptible a la tolerancia porque la mayor
parte de sus linfocitos son aún inmaduros. En los animales adultos la
tolerancia es más difícil de lograr (se requieren cantidades de antígeno 100
veces superiores que las de los neonatos).
La
distinción entre inmunidad y tolerancia depende de que el linfocito reciba o no
una señal coestimulatoria
Este punto fue propugnado en 1970 por Brestcher y Cohn.
La evidencia experimental llegó en los años 80, con los
experimentos de Lafferty y colaboradores: injertos de islotes pancreáticos eran
aceptados cuando se eliminaban del hospedador células presentadoras
profesionales que son las que normalmente suministran la segunda señal (coestimulatoria).
El
mantenimiento de la tolerancia depende de la persistencia del antígeno
La persistencia del antígeno juega un papel esencial en el
mantenimiento de la tolerancia: cuando la concentración del antígeno cae por
debajo de cierto umbral, se recupera la capacidad de respuesta. Ello se debe a
que se originan nuevos linfocitos a partir de sus precursores de los órganos
linfoides primarios.
Factores
que afectan a la tolerancia experimental
Los principales factores que afectan a la tolerancia
experimentalmente inducida son el estado del antígeno, su dosis y vía de
entrada, y el estado de los linfocitos.
1)
Vía de entrada
Las rutas de entrada que mejor inducen tolerancia son las de
administración oral y la intravenosa.
La tolerancia oral puede que haya evolucionado para evitar
reacciones contra proteínas ingeridas necesarias para la nutrición.
Ciertos remedios aborígenes caseros se aprovechaban empíricamente
de este hecho. Los indios norteamericanos solían comer hígado de ciervo para
evitar reacciones contra la hiedra tóxica. El ciervo se alimenta de esta
planta; al comer su hígado, se introduce vía oral el componente antigénico, lo
que inducía tolerancia a éste (el problema es que esto puede ocasionar
hipersensibilidad en la mucosa digestiva, a veces fatal).
La administración intravenosa tiene más probabilidades de inducir
tolerancia que la subcutánea.
2)
Estado del antígeno
Los antígenos solubles inducen mejor la tolerancia que los
particulados. Parece que ello se debe a que cuando son engullidos por las células
presentadoras, éstas no se activan, por lo que no expresan moléculas
coestimulatorias como la B7. Cuando estas APC presentan el antígeno a los
linfocitos T, éstos no reciben esa segunda señal, lo que induce el estado de
anergia clonal.
Este hecho se está intentado aprovechar a la hora de diseñar
vacunas contra alergias o enfermedades autoinmunes, administrando formas
solubles del alergeno o autoantígeno.
3)
Dosis del antígeno
Dosis muy altas o muy bajas del antígeno pueden inducir estado de
tolerancia, existiendo lo que se denomina como zona de tolerancia a dosis bajas
y zona de tolerancia a dosis altas.
Por lo tanto, a la hora de la vacunación es esencial ajustar
correctamente las dosis para lograr el efecto deseado.
La existencia de la zona de tolerancia a dosis bajas se puede
aprovechar clínicamente para la desensibilización alérgica: se inyecta al
individuo dosis repetidas a baja concentración del alergeno para el que está
sensibilizado; con ello se puede inducir tolerancia a las dosis normales de
dicho alergeno, evitando los síntomas de esa hipersensibilidad inmediata.
4)
Susceptibilidad de las células T y B
Parece ser que existe una susceptibilidad intrínseca diferente
para la tolerancia en los linfocitos T y B:
las células T se vuelven tolerantes pronto y se mantienen así
durante más tiempo que las células B.
Sin embargo, como la mayoría de las células B requieren in vivo la
ayuda de las células T, en última instancia la respuesta humoral y su
correspondiente tolerancia tendría una cinética determinada por el estado de
capacidad de respuesta de los linfocitos T.
Los estudios sobre los mecanismos de tolerancia han
experimentado un impulso con la tecnología transgénica.
Con las técnicas de
ingeniería genética es posible “diseñar” ratones de laboratorio que portan
genes previamente clonados bajo el control de promotores adecuados (ratones
transgénicos). Esto permite estudiar de modo directo la auto tolerancia, ya que
el gen introducido se expresa en fases tempranas del desarrollo, y por lo tanto
podemos comprobar el efecto de que el sistema inmune entre en contacto temprano con determinadas moléculas.
Desde el punto de vista
de como se logra el estado funcional de tolerancia, se pueden distinguir varios
tipos de tolerancia:
·
Deleccion clonal: eliminación física de células (auto)- reactivas en
algún momento de su proceso de maduración
·
Aborto clonal: bloqueo de la maduración diferenciación de la célula inmadura;
Anergia clonal:
inactivación funcional del linfocito maduro;
·
Ignorancia clonal: clones de linfocitos T o B autorreactivos potencialmente
funcionales, pero que no llegan a activarse porque el auto-antigeno esta en muy
pequeña cantidad (ejemplo: idiotipos de Ig o de TCR) o esta secuestrado en
órganos inmunológicamente privilegiados.
Desde el punto de vista
de donde se produce la inducción de tolerancia, se pueden distinguir entre
tolerancia central y tolerancia periférica.
·
Tolerancia central: la que ocurre en los órganos linfoides primarios con los
linfocitos inmaduros. Este proceso debe de estar ocurriendo continuamente, ya
que también lo esta la producción inmunocompetentes contengan receptores para
antígenos propios que no fueron presentados durante su educación (maduración).
Se habla entonces de que deben existir también mecanismos de inducción de
tolerancia periférica.
Tolerancia central en linfocitos T
Parece ser que los
autoantígenos secretados por diversos órganos y tejidos llegan al timo, donde
son internalizados y presentados por macrófagos y células dendríticas a los
timocitos dobles positivos (CD4+ CD8+); es aquí cuando se produce la selección
negativa, en la que los clones autorreactivos son eliminados (delección
clonal).
El estado de
diferenciación del timocito (linfocito inmaduro) es determinante para esta
delección. Esto puede deberse a que en este estado inmaduro los auto-antígenos
desencadenan vías de transducción de señal diferentes a las de los linfocitos T
maduros.
Tolerancia periférica (postímica) de linfocitos T
Algunas células T
potencialmente autoagresivas logran escapar de la selección negativa del timo,
por lo que el sistema inmune posee mecanismos para evitar su acción. En
experimentos con ratones transgénicos se ha visto que existe tolerancia
periférica por varios mecanismos:
delección periférica de linfocitos Tc autorreactivos en órganos inmunoprivilegiados (globo
ocular, ovario, testículos). Las células de estos tejidos expresan CD95L, que
al unirse al CD95 del Tc le provocan la apoptosis.
anergia clonal, por ausencia de la señal coestimulatoria (cuando la APC carece de
moléculas B7).
Tolerancia central de linfocitos B
Existe evidencia de que
existe tolerancia central por delección clonal de linfocitos B inmaduros
(mIgM+) durante su maduración en la médula ósea. Las células B inmaduras, una
vez que contactan con el autoantígeno en la superficie de células propias,
detienen su desarrollo y mueren por apoptosis al cabo de 1-3 días, normalmente
antes de salir de la médula
Por otro lado, los
linfocitos B inmaduros que unen antígeno propio soluble quedan anérgicos, al
bajar el nivel de mIgM y aumentar el de mIgD.
Tolerancia periférica de linfocitos B
Son varios los mecanismos
que se han estudiado:
Delección clonal de linfocitos B maduros en periferia (por apoptosis) al
reconocer moléculas de membrana propias.
Anergia clonal cuando los receptores del linfocito B tienen un alto grado de ocupación:
cuando hay altas concentraciones de un antígeno soluble monomérico, se inducen
en las células B un cambio importante: baja notablemente el número de IgM de
membrana, lo que condiciona que sean incapaces de interaccionar adecuadamente
con los linfocitos TH, induciéndose un estado de anergia. Además, su vida media
desciende a sólo 3-4 días, en comparación con las 4-5 semanas que dura una
célula B periférica normal.
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