UNIVERSIDAD TECNOLOGICA DE SANTIAGO
(UTESA)
Ciencias de la Salud
Carrera de medicina
INMUNOLOGIA
MED 882 003
Infamación,
Fagocitosis, Citoquinas
Presentado por:
Lucna Joseph
2121492
Luis Amable
Batista 1 10 14 65
Jean Stephanie 1 12 2113
Aleyka Francisco Galvez 1121226
Roberki Peralta
Portes 2120768
Lucienne Pierre 2-10-2563
Melvin Sencion
Rosa Jaquez 1111901
Sindy Alvarez
Abreu 2120567
Wandy Josefina
Williams Buacier 2110346
Miquel Ángel Reyes Rodríguez 2112727
Presentado A:
Dra: Mirtha Villar
Junio 2015
Santiago Rep. Dom
Inflamación
La inflamación es un proceso
tisular constituido por una serie de fenómenos moleculares, celulares y
vasculares de finalidad defensiva frente a agresiones físicas, químicas o
biológicas. Los aspectos básicos que se destacan en el proceso inflamatorio son
en primer lugar, la focalización de la respuesta, que tiende a circunscribir la
zona de lucha contra el agente agresor. En segundo lugar, la respuesta
inflamatoria es inmediata, de urgencia y por tanto, preponderantemente
inespecífica, aunque puede favorecer el desarrollo posterior de una respuesta
específica. En tercer lugar, el foco inflamatorio atrae a las células inmunes
de los tejidos cercanos. Las alteraciones vasculares van a permitir, además, la
llegada desde la sangre de moléculas inmunes.
Para que los organismos sobrevivan resulta de los restos necróticos o
lesionados y de los invasores extraños, como los microbios. La respuesta del
anfitrión orientada a conseguir estos objetos se denomina inflamación. Se trata
de una respuesta fundamentalmente protectora, diseñada para librar al organismo
de la causa inicial de la lesión inicial.
La inflamación es una reacción tisular compleja que consiste básicamente en
respuestas de los vasos y los leucocitos. Las principales defensas corporales
frente a los invasores extraños son las proteínas (células blancas), pero
también los fagocitos tisulares de las células circulantes.
La inflamación puede ser aguda o crónica en función de la naturaleza del
estímulo y la eficacia de la reacción inicial para eliminar el estímulo o los
tejidos lesionados. La inflamación aguda se inicia de forma rápida (en minutos)
y dura poco, unas horas o pocos días; se caracteriza sobre todo, por la
exudación del líquido y proteínas plasmáticas (edema) y la emigración de
leucocitos, sobre todo neutrófilos (llamados también poliformonucleares
neutrófilos). Cuando la inflamación aguda consigue eliminar con éxito a los
responsables del daño, la reacción desaparece pero cuando la respuesta no
consigue eliminarlos, se puede aparecer después la inflamación aguda o ser
insidiosa desde el comienzo.
La inflamación puede resultar lesiva en algunas situaciones. Los mecanismos
diseñados para destruir a los invasores extraños y los tejidos necróticos
tienen una capacidad intrínseca de lesionar los tejidos normales. Cuando la
inflamación se dirige de forma inadecuada, se convierte frente a los tejidos
propios y no se controla de forma adecuado, se convierte en la causa de
lesiones y enfermedades.
La inflamación puede estar implicada en diversas enfermedades, que no se
consideran debidas de forma primaria a alteraciones de la respuesta del
anfitrión, por ej. La inflamación crónica puede participar en la
aterosclerosis, la diabetes de tipo 2, los trastornos degenerativos, como la
enfermedad Alzheimer.
Clásicamente la inflamación se ha considerado integrada por los cuatros
signos de Celso: Calor, Rubor, Tumor y Dolor. Como veremos posteriormente, el
calor y rubor se deben a las alteraciones vasculares que determinan una
acumulación sanguínea en el foco. El tumor se produce por el edema y acúmulo de
células inmunes, mientras que el dolor es producido por la actuación de
determinados mediadores sobre las terminaciones nerviosas del dolor.
FASES DE LA INFLAMACION.
De forma esquemática podemos dividir la inflamación en cinco etapas:
1- Liberación de mediadores.
Son moléculas, la mayor parte de ellas, de estructura elemental que son
liberadas o sintetizadas por el mastocito bajo la actuación de determinados estímulos.
2- Efecto de los mediadores.
Una vez liberadas, estas moléculas producen alteraciones vasculares y efectos
quimiotácticos que favorecen la llegada de moléculas y células inmunes al foco
inflamatorio.
3- Llegada de moléculas y
células inmunes al foco inflamatorio. Proceden en su mayor parte de la sangre,
pero también de las zonas circundantes al foco.
4- Regulación del proceso inflamatorio. Como la mayor parte
de las respuestas inmunes, el fenómeno inflamatorio también integra una serie
de mecanismos inhibidores tendentes a finalizar o equilibrar el proceso.
5- Reparación. Fase constituida
por fenómenos que van a determinar la reparación total o parcial de los tejidos
dañados por el agente agresor o por la propia respuesta inflamatoria.
LIBERACIÓN DE MEDIADORES. EL MASTOCITO
Aunque todos los tejidos al
lesionarse van a liberar mediadores de la inflamación, la fuente principal de
los mismos es el mastocito. Esta es una célula inmune inespecífica que también
procede de la médula ósea, aunque los mecanismos de su diferenciación no son
bien conocidos. El mastocito contiene en el citoplasma gránulos con mediadores
de la inflamación preformados. Cuando se activa, libera estos factores, junto
con otros de carácter lipídico que son sintetizados de Novo. El mastocito se
detecta en casi todos los tejidos, siendo localizado principalmente alrededor
de los pequeños vasos, sobre los que actuarán los mediadores una vez liberados
(2, 4, 9).
La liberación de
mediadores ocurre por distintas causas, pero quizás la más frecuente sea la
lesión directa de la célula por el agente agresivo. Cuando la inflamación
progresa y se acumulan en el foco suficientes factores activados del complemento,
el C3a y el C5a, actuando sobre receptores de membrana, inducen la activación
del mastocito y la consiguiente liberación de mediadores. Otro mecanismo de
activación se desarrolla mediante la IgE que es captada en la membrana del
mastocito, ya que éste presenta receptores para la porción Fc de esta
inmunoglobulina (FceR). El antígeno activa al mastocito cuando conecta
específicamente con dos IgE contiguas sobre la membrana (4, 5)
Los mecanismos
bioquímicos que subyacen a este proceso no son aún bien conocidos. Parece que
el proceso se inicia en la membrana con activación de adenilato-ciclasa y de
fosfolipasa A2. La adenilato-ciclasa determina un incremento inicial de la
concentración intracitoplasmática de cAMP, mientras que la fosfolipasa ataca a
los lípidos de membrana produciendo ácido araquidónico (8, 1). También aumenta
la permeabilidad de membrana al Ca++, con lo que se incrementa la concentración
de este ión en el citoplasma (8). El aumento de la concentración de Ca++ y el
del cAMP determinan la formación de microtúbulos en el mastocito, así como el
movimiento de gránulos citoplasmáticos hacia la membrana celular, produciéndose
posteriormente la fusión de los gránulos con ésta y la liberación de mediadores
al espacio extracelular. Estos mediadores, que se encontraban preformados en
los gránulos, son principalmente histamina, enzimas proteolíticas, el factor
quimiotáctico del eosinófilo (ECF-A, eosinophil chemotactic factor), factor
quimiotáctico del neutrófilo (NCF, neutrophil chemotactic factor) y heparina
(4).
El ácido araquidónico
formado puede seguir dos vías metabólicas, la de la enzima ciclo-oxigenasa que
determina la producción de prostaglandinas (PG) y tromboxanos y la de la
lipooxigenasa que conduce a la formación de leucotrienos (LT) (8). Todas estas
sustancias de carácter lipídico, sintetizadas de Novo por el mastocito, son un
segundo grupo importante de mediadores de la inflamación.
El basófilo es una célula
preponderantemente sanguínea, acude a los tejidos durante el proceso
inflamatorio y supone un refuerzo en la liberación de mediadores ya que se
activa por los mismos mecanismos que el mastocito y libera mediadores
equivalentes a los de esta célula (9).
EFECTOS DE LOS MEDIADORES
Mediadores preformados
1. Histamina. Es un mediador
ampliamente distribuido por el organismo aunque se detecta principalmente en el
mastocito y basófilo. Deriva, por descarboxilación, del aminoácido histidina. Actuando
sobre los receptores H1 (histamina 1) de los vasos produce vasodilatación e
incremento de la permeabilidad. Como veremos posteriormente, cuando la
histamina actúa sobre receptores H2 (histamina 2) produce efectos inhibidores o
reguladores de la inflamación (2, 3).
2. Enzimas proteolíticas. De
las distintas enzimas proteolíticas liberadas por el mastocito, quizás la más
interesante sea la kininogenasa que actúa sobre las proteínas procedentes de la
sangre y denominadas kininógenos, produciendo su ruptura en péptidos más
pequeños denominados kininas. Las kininas inducen vasodilatación, aumento de la
permeabilidad vascular y estimulan las terminaciones nerviosas del dolor (3).
3. Factores quimiotácticos. El
ECF-A incluye dos tetrapéptidos de alrededor 500 d. de peso molecular que
atraen eosinófilos al foco inflamatorio, induciendo simultáneamente la
activación de estas células. El NCF es una proteína de un peso molecular
superior a 750.000 d. con capacidad de atraer y activar al neutrófilo (10).
4. Heparina. Al inhibir la
coagulación, favorece la llegada al foco inflamatorio desde la sangre de
moléculas y células. Es, además, un factor regulador, por lo que será estudiado
en el apartado correspondiente.
Mediadores sintetizados de Novo
1. PGE2. Es la prostaglandina
más importante en el proceso inflamatorio. Produce vasodilatación y dolor. En
coordinación con el factor C5a y LTB4 aumenta la permeabilidad vascular. El
efecto antiinflamatorio de la aspirina se debe a que al bloquear la vía de la
ciclo-oxigenasa impide la formación de esta prostaglandina (1, 6).
2. LTB4. Es un factor
quimiotáctico para eosinófilos, neutrófilos, mastocitos y macrófagos.
3. Factor activador de
plaquetas (PAF: Platelets Activating Factor). Este factor tiene varias
propiedades. Activa las plaquetas determinando su agregación, con la liberación
de mediadores por parte de estos cuerpos e inicio de los procesos de
coagulación. Produce además, vasodilatación y aumento de la permeabilidad
vascular. Es, por otra parte, un potente factor quimiotáctico y activador de
neutrófilos (4, 6).
LLEGADA DE MOLÉCULAS Y CÉLULAS
INMUNES AL FOCO INFLAMATORIO.
Desde el punto de vista cronológico, los
mediadores de la inflamación van a producir básicamente dos efectos. En una
primera fase inicial, alteraciones vasculares que facilitan el trasvase de
moléculas desde la sangre al foco inflamatorio, así como la producción de
edema. En una segunda fase, más tardía, las propias alteraciones vasculares,
así como la liberación en el foco de factores quimiotácticos, determinan la
llegada de células inmunes procedentes de la sangre y de los tejidos
circundantes (3, 7, 9)
Ø Fase inicial.
Llegada de moléculas
1. Inmunoglobulinas. Los anticuerpos se
unen y bloquean el germen y sus toxinas. La IgM e IgG activan el complemento
por la vía clásica. La IgG, a su vez, se une a los receptores por la porción Fc
(FcR) que presentan los fagocitos en su membrana, potenciando la fagocitosis
(7).
2. Factores del complemento. Además de la
activación de la vía clásica indicada anteriormente, el complemento se puede
activar por la vía alternativa, por productos liberados directamente por el
germen. Cuando el complemento, siguiendo una u otra vía, alcanza la vía común
produce la lisis del germen o la célula extraña inductora de la inflamación.
Los factores C3a y C5a, actuando sobre receptores de membrana, activan al
mastocito y basófilo induciendo la liberación de mediadores y amplificando, de
esta forma, el fenómeno inflamatorio. El C5a es un potente factor
quimiotáctico, mientras que el C3b, uniéndose a receptores de membrana de los
fagocitos, potencia la fagocitosis (2, 3).
3. Kininógenos. Sobre estas moléculas actúan las
kininogenasas liberadas por el mastocito y basófilo dando lugar a las kininas
(4).
4. Proteínas de la fase aguda. Destacaremos
entre ellas a la proteína C Reactiva (PCR) que tiene la capacidad de fijar determinados
gérmenes como el neumococo y de activar el complemento por la vía clásica (9).
5. Factores de la coagulación.
Ø Fase tardía.
Llegada de células
1. Basófilo. Contribuye, junto con el
mastocito, a la liberación de mediadores.
2. Neutrófilo. Es de las primeras células en
llegar al foco inflamatorio. Elimina al germen mediante fagocitosis o liberando
factores tóxicos que contiene en sus gránulos citoplasmáticos y produciéndole,
así, una muerte extracelular (7)
3. Monocito/Macrófago. Procedente de la
sangre el monocito, y de los tejidos cercanos el macrófago, llegan al foco más
tardíamente. El monocito, en los tejidos, se diferencia en macrófago. Esta
célula presenta idénticas funciones a las señaladas para el neutrófilo. Actúa
además, como célula presentadora del antígeno a las células específicas T y B,
iniciando, de esta forma, la respuesta específica (5, 10).
El macrófago
sintetiza un péptido inespecífico, la interleucina 1 (IL-1), que es una
auténtica hormona del Sistema Inmune, ya que pasando a la sangre produce
efectos sobre distintas partes del organismo. Determina la aparición de fiebre,
probablemente induciendo la síntesis de PGE en las células endoteliales que
revisten los vasos sanguíneos del hipotálamo; a su vez la PGE actúa sobre el
centro termorregulador. Sobre la médula ósea favorece la producción y
liberación de neutrófilos, con la consiguiente neutrofilia. En el hígado
incrementa la síntesis de proteínas de la fase aguda (2, 7).
A nivel local, la
IL-1 activa la proliferación y diferenciación de las células T y B
contribuyendo, así a la respuesta específica. También activa la proliferación
de fibroblastos y producción de colágeno, fenómenos incluidos en la fase de
reparación de la inflamación
4. Linfocitos T y B. Potenciados por el
macrófago inician la respuesta específica. Las células B procedentes de los
tejidos linfoides asociados a tejidos o mucosas sintetizan IgE, que unidas al
mastocito o basófilo pueden potenciar la inflamación. Por otra parte, las células
T comienzan a producir linfoquinas que prolongan la inflamación en una
respuesta inmune más elaborada (9).
5. Eosinófilo. Aunque es una célula
citotóxica en las infecciones parasitarias, parece además tener en la
inflamación una función reguladora, por lo que será estudiada en el siguiente
apartado.
REGULACIÓN DE LA
RESPUESTA INFLAMATORIA.
Como la mayor parte de las
respuestas inmunes, el fenómeno inflamatorio se encuentra estrechamente
regulado, evitando, así una respuesta exagerada o perjudicial. Algunos de los
mediadores que producen activación, al variar su concentración o actuar sobre
distintos receptores, van a producir inhibición, consiguiendo, de esta forma,
un equilibrio o modulación de la respuesta inflamatoria. Los siguientes
factores intervienen en esta regulación (2, 7, 9):
1. Histamina. Actuando sobre receptores H2,
induce en el mastocito y basófilo una inhibición de la liberación de
mediadores, inhibe la actividad del neutrófilo, inhibe la quimiotaxis y activa
las células T supresoras.
2. PGE. Produce en el mastocito y basófilo
una inhibición de la liberación de mediadores y sobre los linfocitos una
inhibición de la proliferación y diferenciación.
3. Agonistas autonómicos. El mastocito y
basófilo parecen presentar receptores α y β-adrenérgicos y ζ-colinérgicos que
sugieren que la liberación de mediadores podría estar sometida a una regulación
autonómica. La activación del receptor β-adrenérgico produce una inhibición,
mientras que la activación la α-adrenérgico y ζ-colinérgico inducen la
estimulación
4. Heparina. Inhibe la coagulación y la activación
de los factores del complemento.
5. Eosinófilo. Esta célula, atraída por el
ECF-A, acude al foco inflamatorio donde libera una serie de enzimas que
degradan determinados mediadores potenciadores de la inflamación. La
histaminasa actúa sobre la histamina, la arilsulfatasa sobre los leucotrienos y
la fosfolipasa sobre el PAF (6, 7).
Inflamación aguda
Es una respuesta rápida de un hospedador que sirve para hacer llegara
leucocitos y proteínas plasmáticas, como los anticuerpos, al foco de infección.
La inflamación aguda está constituida por 3 factores: Alteración del calibre
vascular que aumenta el flujo de sangre, cambios ordenado de los microvasos que
permiten la salida de la circulación de las proteínas plasmáticas y los
leucocitos y desplazamiento de los leucocitos de la microcirculación,
acumulación de los mismos en el foco de lesión y activación para eliminar el
agente lesivo.
Estímulos que conllevan a una
inflamación aguda
-Vasodilatación se produce un estrechamiento de las arteriolas.
-Aumento de la permeabilidad de microvasos con salido de líquido hacia ene
espacio extravascular.
-Enlencimiento del flujo de la sangre.
-Cuando se produce estasis se produce una acumulación de leucocitos sobre
todo de neutrófilos a lo largo de endotelio vascular.
En el proceso de la inflamación los vasos sufren una serie de cambio que
tratan de maximizar la salida de las proteínas plasmáticas y las células
circulantes de la circulación para llegar al foco de infección o lesión. La
salida de líquido y proteína al espacio intersticial se llama exudado mientras
que trasudado es líquido pobre en proteínas con escasas células y con densidad
específica.
Esta inflamación provoca el aumento de la permeabilidad vascular que
condiciona a la salida de un exudado hacia el tejido extravascular, con
formación de edema:
• La contracción de las
células endoteliales que aumenta los espacios
interrendoteliales es el mecanismo más frecuente de la fuga vascular y se
activa por la histamina, al bradicioma, los leucotrienos, el neuropeptido
sustancias p y muchos otros mediadores químicos.
• Lesiones endoteliales
que causan necrosis con desprendimiento endoteliales.
• Aumenta el transporte de
líquidos y proteínas llamado transcitosis, a través de la célula endotelial.
La función esencial de la inflamación es conseguir que los leucocitos
lleguen al lugar de la lesión y activar los leucocitos para eliminar los
agentes lesivos. Los leucocitos más importantes aquí son los que realizan la fagocitosis,
como neutrófilos y macrófagos. Ellos ingieren y destruyen las bacterias y otros
microbios y eliminan tejidos necróticos y sustancias extrañas. Los leucocitos
también producen factores de crecimiento, que contribuye a la reparación.
Mediadores químicos responsable de reacciones. Se han descrito muchos
mediadores y todavía no se comprende por completo cómo funcionan de forma
coordinada.
Los principales mediadores
son:
• Histamina
• Serotonina
• Prostaglandinas
• Leucotrienos
• Factor de activador de
las plaquetas
• Especies reactivas del
oxigeno
• Óxido nítrico
• Citocinas
Cabe suponer que este sistema de defensa del anfitrión tan potente, con una
capacidad inherente de provocar lesiones tisulares, necesita unos controles
estrechos para reducir este daño. En parte la inflamación disminuye
sencillamente porque los mediadores inflamatorios se producen se semivida de
los neutrófilos es corta y mueren
mediante apoptosis a las pocas horas de salir la sangre. Además conforme se
desarrolla la inflamación, el mismo proceso activa una serie de señales de
interrupción que al final la terminan. Estos mecanismos de terminación activa incluyen un cambio de
tipo de metabolismos de ácido araquidónico elaborados, que pasan de los
leucotrienos pro inflamatorio a las lipoxias antiinflamatorias
INFLAMACIÓN CRÓNICA:
La inflamación crónica es una
inflamación de duración prolongada en la que ocurre al mismo tiempo la
inflamación aguda, la lesión hística y la resolución; suele durar más de 15
días.
La inflamación crónica muestra
las características siguientes:
- Infiltración por células mononucleadas,
tales como los macrófagos, linfocitos y células plasmáticas.
- Destrucción hística, provocada en gran
medida por las células inflamatorias.
- Reparación, que implica la proliferación de
nuevos vasos (angiogénesis) y fibrosis.
- Transformación de células mononucleares
en epiteloides.
La inflamación crónica
puede aparecer en las siguientes circunstancias:
- Infecciones víricas: las infecciones
intracelulares de cualquier tipo requieren la presencia de linfocitos y
macrófagos para identificar y eliminar las células infectadas.
- Infecciones microbianas persistentes:
debidas a un conjunto de microorganismos del que forman parte las
micobacterias (bacilo tuberculoso), Treponema pallidum y
ciertos hongos.
- Exposición prolongada a agentes potencialmente
tóxicos, exógenos o endógenos. Un ejemplo de exógeno son las
partículas de sílice que inhalado durante periodos largo genera una
neumopatía inflamatoria llamada silicosis.
- Enfermedades autoinmunitarias: desempeñan un
papel importante en varias enfermedades inflamatorias crónicas comunes
como la artritis reumatoide o el lupus eritematoso.
- Persistencia de inflamación aguda, tales como un
absceso, fístula...
Infiltración por mononucleares
Los Monocitos (células
circulantes) y los Macrófagos (células tisulares) son los
componentes predominantes de la inflamación crónica. Los monocitos realizan
diversas funciones: liberación de múltiples productos esenciales de la
inflamación, la pinocitosis y la fagocitosis. Parte de las infiltraciones tanto
en inflamación aguda como en inflamación crónica es llevada a cabo por los
monocitos. Los macrófagos son sólo uno de los componentes del sistema
mononuclear fagocítico. El sistema mononuclear fagocítico o sistema retículo
endotelial está constituido por células procedentes de la médula ósea. Todos
ellos se originan a partir de un precursor común situado en la médula ósea.
Desde la sangre, los monocitos migran a diferentes tejidos y se transforman en
macrófagos. La transformación desde las células precursoras de la médula ósea
hasta los macrófagos titulares está regulada por diversos factores de
crecimiento y diferenciación, citocinas, moléculas de adhesión e interacciones
celulares.
La extravasación de los monocitos
está controlada por las moléculas de adhesión y los mediadores químicos con
propiedades quimiotácticas y de activación. Cuando el monocito alcanza el
tejido extravascular, se transforma en una célula fagocitaria de mayor tamaño,
el macrófago. Además de la función de fagocitosis, los macrófagos pueden
ser activados, un proceso que hace que aumenten de tamaño, que se
incrementen sus niveles de enzimas lisosomales, que su metabolismo sea más
activo y que se incremente su capacidad para fagocitar y destruir los
microorganismos que ingiere. Entre las señales de activación se incluyen
las citocinas, las endotoxinas bacterianas, otros
mediadores químicos y proteínas de la matriz extracelular, como la fibronectina.
Tras su activación, los macrófagos secretan una amplia variedad de productos
biológicamente activos que, cuando no están contrarrestados, son mediadores
importantes en la destrucción tisular, en la proliferación vascular y en la
fibrosis.
En la inflamación crónica,
persiste la acumulación de macrófagos, mediada por:
- Reclutamiento continúo de monocitos procedentes de
la circulación, lo que se debe a la expresión sostenida de las moléculas
de adhesión y de los factores quimiotácticos.
- Proliferación local de macrófagos tras su migración
desde el torrente sanguíneo.
- Inmovilización de los macrófagos en la zona de la
inflamación y prolongación de la vida de estos.
El macrófago es importante en la
inflamación debido al gran número de sustancias biológicamente activas que
puede producir. Algunas de ellas son tóxicas para las células o para la matriz
extracelular; otras atraen a todo tipo de células y, finalmente, otras dan
lugar a la proliferación de fibroblastos, al depósito de colágeno y a la
angiogénesis (desarrollo del sistema vascular).
Algunos ejemplos de macrófagos
específicos de órganos son: los histiocitos (del tejido fino
conectivo), las células de Kupffer (del hígado), las células
de Mesangiales (del riñón) o la microglía (en el SNC).
La destrucción tisular es una de
las características clave de la inflamación crónica. Los macrófagos liberan en
el foco proteasas, que destruyen los tejidos y factores
estimulantes de células que forman el tejido de granulación,
esencialmente fibroblastos y células endoteliales.
Otro tipo de células presentes en
la inflamación crónica son los linfocitos, las células plasmáticas, los
eosinófilos y los mastocitos.
Los linfocitos T (respuesta
celular) y B (respuesta humoral) migran hacia el foco
inflamatorio usando algunos de los pares de moléculas de adherencia y
quimiocinas que reclutan a los monocitos. Los linfocitos T tienen una relación
recíproca con los macrófagos en la inflamación crónica: en primer lugar se
activan por interacción con macrófagos que presentan fragmentos de antígenos
“procesados” en su superficie. A continuación, los linfocitos activados liberan
distintos mediadores, como IFN (interferones) para la
activación de los monocitos y macrófagos. Los macrófagos activados, a su vez,
sintetizan citocinas, tales como Interleuquina-1 (IL-1)
y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), que contribuyen
a activar aún más a los linfocitos y también a otras células. El resultado
final es un foco inflamatorio donde los macrófagos y los linfocitos T se
estimulan continuamente entre sí, hasta que desaparece el antígeno desencadenante.
Las células plasmáticas son el resultado de la diferenciación final de los
linfocitos B activados; pueden producir anticuerpos dirigidos contra los
antígenos presentes en el lugar de la inflamación o contra los componentes
hísticos alterados.
Los linfocitos B (tienen
en su superficie receptores BCR) son estimulados en numerosas infecciones de
origen bacteriano como tétanos o difteria mientras que los linfocitos T(tienen
en su superficie receptores TCR) aparecen en los focos inflamatorios de origen
viral y en enfermedades granulomatosas como tuberculosis, lepra y micosis.
Ambos aparecen en todas las reacciones inmunes.
Los linfocitos NK (natural
killer) son células capaces de destruir mediante lisis, sin una sensibilización
previa, como células neoplásicas o tumorales. Muy importantes contra agentes
intracelulares. Tienen función complementaria a los linfocitos T citotóxicos
porque reconocen ausencias de expresión del complejo de histocompatibilidad de
tipo I produciendo su función(citotoxicidad). Son linfocitos T citolíticos,
pero no maduran en el timo,ni tienen receptores TCR en su superficie. Pueden
producir citotoxicidad dependiente de gránulos (perforina y grazimas) o
independiente de gránulos (TNF). Pueden producir citotoxicidad dependiente de
anticuerpos (necesita de la respuesta humoral) o citotoxicidad de forma innata.
Las células plasmáticas son
el efecto de la estimulación persistente de un antígeno, son el resultado de
una activación de los linfocitos B y tienen la capacidad de fabricar inmunoglobulinas
(anticuerpos) específicas para ese antígeno. Pueden permanecer en el foco hasta
muchos años después de desaparecer la actividad del foco inflamatorio.
Además de las células
mononucleadas en determinadas situaciones pueden aparecer otras células inflamatorias
como LPMN (leucocitos polimorfonucleares) y eosinófilos.
Estos últimos son especialmente abundantes en reacciones de hipersensibilidad
tipo 1 (alergias) y como respuesta a parásitos.
Los eosinófilos son
células características de la inflamación que rodea a los parásitos o forman
parte de las reacciones inmunitarias mediadas por IgE, típicamente asociadas a
la alergia. Su reclutamiento implica extravasación desde la sangre y migración
a los tejidos en un proceso similar al de los leucocitos. Una de las
quimiocinas que es especialmente importante en el reclutamiento eosinofílico es
la eotaxina. Los orgánulos de los eosinófilos tienenproteína básica mayor,
altamente catiónica y tóxica para los parásitos pero también produce la lisis
de las células epiteliales. Por ello, benefician el control de las infecciones
por parásitos, pero pueden contribuir al daño tisular en las reacciones
inmunitarias.
Por otro lado, los mastocitos (inflamocitos
profesionales) son abundantes en tejido conectivo y participan en las
reacciones inflamatorias crónicas, además de en las agudas. Expresan en su
superficie un receptor que se fija a Fc (fracción constante) del Ac
(anticuerpo) de IgE. En las reacciones inflamatorias crónicas se encargan de
producir citocinas que contribuyen a la fibrosis.
REPARACIÓN
Consiste en la angiogénesis
(formación de nuevos vasos) y en la fibrosis.
La fibrosis se realiza mediante
la migración y proliferación de fibroblastos con un depósito de matriz
extracelular y un remodelamiento final, que se trata de una maduración y
organización del tejido fibroso.
EVOLUCIÓN DE LA INFLAMACIÓN
El resultado final puede ser muy
variable:
- Curación total. La resolución de la
inflamación se establece de forma progresiva. Inicialmente regresan los
síntomas cardinales, posteriormente se establecen las condiciones
circulatorias normales y finalmente se produce la reabsorción del exudado
(materia más o menos fluida salida de los vasos pequeños o capilares que
se deposita en los intersticios de los tejidos o en la cavidad de una
serosa). En el foco inflamatorio permanecen durante mucho tiempo
macrófagos, eosinófilos, linfocitos y células plasmáticas que van
disminuyendo lentamente.
- Cicatrización y fibrosis. Si ha habido
destrucción de tejido, la resolución se establece a través de la
regeneración de los tejidos y/o de la formación de tejido de granulación,
en el que los fibroblastos van a formar una verdadera cicatriz, que deja
como secuela estenosis (estrechez patológica) de conductos, estrías,
cicatrices o adherencias.
- Propagación. Algunas inflamaciones,
especialmente las de origen infeccioso, tienden a propagarse por
contigüidad a los tejidos vecinos. El pus, que se forma en muchas
inflamaciones agudas, es muy necrosante y destruye tejidos de alrededor
para formar fístulas o abscesos por los que se drena hacia el exterior o
hacia cavidades.
Las inflamaciones pueden
propagarse a zonas alejadas del foco a través de los vasos linfáticos o del
torrente circulatorio. La progresión a través de:
- Los vasos linfáticos produce linfangitis,
- Los tejidos alrededor de los vasos linfáticos
produce perilinfangitis y
- Los ganglios linfáticos produce linfadenitis.
A partir de los ganglios la inflamación puede pasar a la sangre.
La llegada de gérmenes a la
sangre se produce a través de los linfáticos o directamente desde el foco
primario. Los gérmenes pueden pasar transitoriamente a la sangre provocando
bacteriemia o pueden permanecer mucho tiempo multiplicándose en la sangre sin
formar focos nuevos –septicemia- o formando nuevos focos infecciosos –piemia
o septicopiemia.
Tipos
de inflamación crónica
- Inflamación crónica no proliferativa: Se
caracteriza por la infiltración difusa o perivascular de células
mononucleadas, con escasa proliferación de tejido de granulación. Se
observa en las fases terminales de muchas infecciones agudas poco
necrosantes, en las gastritis, en las nefritis intersticiales y en la
hepatitis.
- Inflamación crónica proliferativa: Es la
forma más habitual de inflamación crónica. Se caracteriza por la formación
de tejido de granulación por proliferación vascular y de fibroblastos
generalmente acompañados de un infiltrado de linfocitos, células
plasmáticas y monocitos.
El tejido de granulación se forma
a partir de la proliferación de yemas sólidas de células endoteliales, las
cuales posteriormente se tunelizan, y de fibroblastos. Los mecanismos que
originan la proliferación de fibroblastos y vasos son poco conocidos.
Intervienen
factores de crecimiento que posiblemente
actúan como factores mitogénicos y quimiotácticos. En las heridas de
superficies, como piel o mucosas, los capilares crecen perpendiculares a la
superficie; al levantar la costra aparece una superficie granular, estando cada
pequeña “prominencia” centrada por un vaso.
En la angiogénesis
intervienen FGF (factor de crecimiento de fibroblastos), VEGF (factor
de crecimiento de la célula endotelial vascular) y VPF.
La neoformación vascular se
produce en cuatro estadios:
- Formación de una yema vascular por un pliegue de
la membrana basal.
- Proliferación endotelial.
- Emigración endotelial.
- Tunelización capilar entre las células
endoteliales.
Alrededor de los vasos proliferan
fibroblastos, que se disponen paralelos a la superficie.
En algunas inflamaciones y en
paredes de abscesos aparece un infiltrado de macrófagos cargados de lípidos -células
xantomatosas- como ocurre en la pielonefritis xantogranulomatosa.
En general es una forma de
reparación tisular para formar una cicatriz con la desaparición del infiltrado
inflamatorio, parada de la proliferación endotelial y de fibroblastos.
PATRONES MORFOLÓGICOS
INFLAMATORIOS
- Inflamación serosa: es un exudado con
variable concentración de proteínas. Se observa una separación de las
células y fibras por la presencia de líquido semejante al plasma en el
intersticio. El exudado puede reabsorberse. Si contiene muchas proteínas
puede coagularse y organizarse hasta la formación de un tejido fibroso
cicatricial. Las inflamaciones serosas pueden evolucionar a otro tipo de
inflamación. Si aparece en mucosas, el exudado fluye por la superficie,
produciendo un catarro. En las cavidades forman derrames.
- Inflamación fibrinosa: produce un abundante
exudado rico en proteínas plasmáticas, incluido fibrinógeno y fibrina. En
las mucosas se forman membranas o pseudomembranas de células y fibrina.
Algunas membranas necrosan el epitelio y al desprenderse producen
hemorragias. En otros casos las membranas se forman por exudación o por
deslizamiento de la fibrina de las vías altas sin necrosar el epitelio; en
estos casos el desprendimiento de la membrana produce hemorragia. En las
cavidades serosas se forman pseudomembranas de fibrina que adhieren las
superficies. El destino final de la fibrina es la disolución enzimática y
la reabsorción posterior por fagocitosis de leucocitos polimorfonucleares,
neutrófilos y macrófagos. A veces la presencia de fibrina facilita el
crecimiento de fibroblastos y células endoteliales, hasta la formación de
tejido de granulación y cicatricial.
- Inflamación supurada o purulenta: se debe a
la infección por bacterias. Es una inflamación en la que hay pus, formado
por una emulsión de leucocitos polimorfonucleares neutrófilos necróticos,
tejido necrótico y bacterias. El destino del pus depende de la
localización y la intensidad de la inflamación. El pus puede reabsorberse,
vaciarse a una cavidad, formar una fístula que le dé salida al exterior o
limitarse por una membrana piógena y calcificarse. Con frecuencia la
inflamación supurada no es cura y se forman exudados mixtos. Hay cinco
lesiones características de la inflamación purulenta: catarro purulento,
empiema, flemón, absceso y úlcera.
- Úlcera: es la necrosis focal de la
superficie de un órgano o conducto materializada en una solución de
continuidad o excavación de fondo necrótico. Las zonas que se ulceran más
frecuentemente son la piel, la mucosa bucal, el esófago, el estómago, el
duodeno, el intestino delgado y grueso y el cérvix uterino. El fondo de
una úlcera inflamatoria suele estar formado por tres capas:
- Banda superficial de fibrina.
- Banda con predominio de LPMN (leucocitos
polimorfonucleares).
- Inflamación crónica con tejido de granulación y
células mononucleadas.
Si la úlcera es muy antigua,
suele haber una cuarta capa profunda de tejido cicatricial.
La proporción de linfocitos (en
tanto por ciento) que se encuentra en sangre periférica según su estirpe:
representa del 24 al 32% del total en la sangre periférica.
Inflamación crónica granulomatosa
Es un tipo específico de reacción
inflamatoria crónica, que se caracteriza por la acumulación de macrófagos
modificados (células epitelioides) y que está iniciada por diversos agentes
infecciosos y no infecciosos. Para la formación de granulomas es necesaria la
presencia de productos irritantes no digeribles, de una reacción inmunitaria
mediada por células T frente al agente irritante o de ambos.
El monocito evoluciona a
macrófago, que es más activo y tiene gránulos más potentes, citoplasma más
amplio y con mayor capacidad de división. El macrófago se activa por respuesta
a un estímulo y se convierte en una célula más grande, con un citoplasma más amplio,
más retículo endoplásmico rugoso, más mitocondrias y un núcleo alargado (célula
epitelioide). El macrófago es sensible a agentes inflamatorios que son
irritantes y difíciles de degradar, pero que son inertes.
- Granuloma: es una zona local de la inflamación
granulomatosa, que consiste en la acumulación microscópica de macrófagos
transformados en células epitelioides, rodeadas de un collar de leucocitos
mononucleares, principalmente linfocitos y en ocasiones células
plasmáticas. Los granulomas más evolucionados aparecen rodeados de
fibroblastos. Con frecuencia las células epitelioides se fusionan y forman
células gigantes en la periferia de los granulomas. Están constituidas por
una masa de citoplasma que contiene veinte o más núcleos dispersos por el
mismo (células gigantes de tipo cuerpo extraño), si se disponen en
la periferia se denominancélulas gigantes tipo Langhans y si
son centrales, con citoplasma vacuolado, se denominan células
gigantes de tipo Touton. Estas células pueden tener inclusiones
citoplasmáticas denominadas cuerpos conchoides o de Schaumann.
Tipos de granuloma:
- Por cuerpo extraño.
- Endógeno: moco, queratina, colesterol, ácido graso,
ácido úrico...
- Exógeno: frecuentemente debido al uso de prótesis,
material quirúrgico, sílice, berilio...
- Inmunitario: tuberculosis, sífilis, vasculitis,
sarcoidosis, lepra...
El granuloma puede ir asociado a:
- Necrosis.
- Caseosa: producida por micobacterias.
- Abscesificada: en la enfermedad por arañazo de
gato, infecciones por bartonella...
- Fibrosis: que limita perfectamente el granuloma
como ocurre en la sarcoidosis.
- Linfocitos y células plasmáticas: rodeándolo.
- Otros granulomas: no individuales, sino fusionados
(tuberculosis o brucelosis).
Cuando existe mucha fibrosis se
diferencia perfectamente el granuloma y se denomina sarcoidosis: enfermedad que
afecta principalmente al pulmón, ganglios linfáticos, piel, conjuntiva,
riñón...
Otras veces se puede formar un
espacio con gas, también pueden aparecer cristales de ácido úrico, que se
depositan formando ese granuloma (gota). Y en la tuberculosis el granuloma se
caracteriza por necrosis caseosa central sin inclusiones y sin fibrosis, lo que
lo diferencia de la sarcoidosis.
Las
citoquinas
El desarrollo de una respuesta inmune efectiva implica a diferentes grupos
celulares. Las complejas interacciones entre estas células están mediadas por
una serie de proteínas secretadas de bajo peso molecular que son conocidas
colectivamente como citoquinas.
Las citoquinas funcionan como mensajeros del sistema inmune: regulan la
intensidad y duración de la respuesta inmune, estimulando o inhibiendo la
proliferación de varias células, la secreción de anticuerpos o de otras
citoquinas.
En el pasado reciente hubo un cierto galimatías con la cuestión de su
denominación. Así, muchas de las primeras citoquinas se descubrieron como
señalizadores entre leucocitos, por lo que se denominaron interleuquinas; otras
eran secretadas por monocitos/macrófagos, por lo que se llamaron monoquinas.
Sin embargo, muchas de esas sustancias son producidas por otros tipos
celulares, por lo que se desaconseja el uso de esas denominaciones, para
agruparlas a todas bajo el concepto de citoquinas. Las quimioquinas (o
quimiocinas) son un tipo de citoquinas de pequeño tamaño, con papeles en la
respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de fagocitos.
Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo peso molecular
(por lo general menos de 30 kDa), producidas durante las respuestas inmunes
natural y específica. Se unen a receptores específicos de la membrana de las
células donde van a ejercer su función, iniciando una cascada de transducción
intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica, de modo que
esas células diana producen una determinada respuesta biológica.
|
- Las citoquinas son producidas por
múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune. Dentro del
sistema inmune natural, los macrófagos son de las células más
productoras de citoquinas, mientras que en el sistema específico lo son
las células T colaboradoras.
|
|
- La producción de las citoquinas
suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que dura el
estímulo (es decir, el agente extraño). En muchos casos ello se debe a
que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media, que a su vez
depende de que las zonas 3’ no traducibles son ricas en A y U.
|
|
- Considerando las diversas
citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes
cualidades:
|
- pleiotropía (múltiples efectos al actuar sobre diferentes células).
- redundancia (varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto).
- sinergismo (dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia
mutuamente).
Por ejemplo, la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en células B el
cambio de clase para que produzcan IgE.
- antagonismo (inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos).
Por ejemplo, el IFN-g bloquea el cambio de clase promovido por IL-4.
|
- Las citoquinas ejercen su acción al
unirse a receptores específicos para cada citoquina en la superficie de
la célula en la que ejercen el efecto. La afinidad de cada receptor
hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del orden de
lo femtomolar (10-15 M) a lo picomolar (10-12 M).
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- Utilizando la analogía de lo que
ocurre con las hormonas del sistema endocrino, las acción de las
citoquinas se puede clasificar en:
|
- de tipo autocrino
- de tipo paracrino
- (en pocas ocasiones) de tipo endocrino.
Las citoquinas "controlan" el sistema inmune de varias maneras,
que podemos agrupar de la siguiente manera:
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- regulando (activando o inhibiendo)
la activación, proliferación y diferenciación de varios tipos de
células;
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- Regulando la secreción de
anticuerpos y de otras citoquinas.
estructura y funcion de la citoquinas
Las citoquinas: son proteínas o
glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen a la llamada
familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas:
una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices a , con poca
estructura en lámina b .
Generalmente actúan como mensajeros
intercelulares que suelen intervenir en la maduración y amplificación de la
respuesta inmune, provocando múltiples actividades biológicas una vez que se
unen a los receptores específicos de las células diana adecuadas.
Principales tipos de respuesta mediatizados
por la acción de las citoquinas
1. activación
de los mecanismos de inmunidad natural:
a. activación
de los macrófagos y otros fagocitos
b. activación
de las células NK
c. activación
de los eosinófilos
d. inducción
de las proteínas de fase aguda en el hígado
2. Activación
y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas
secretoras de anticuerpos.
3. Intervención
en la respuesta celular específica.
4. Intervención
en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.
5. Control
de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.
6. Inducción
de la curación de las heridas.
RECEPTORES DE CITOQUINAS
Familia
de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, que
poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor
específico para la IL-1.
Familia
de clase I de receptores de citoquinas (=familia de receptores de
hematopoyetinas). (Veremos más detalles de esta familia un poco más
adelante).
Familia
de clase II de receptores de citoquinas (=familia de receptores de
interferones). Ejemplos de ligandos son los interferones no inmunes (IFN-a y
b) y el IFN-g.
Familia
de receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio
extracelular rico en cisteínas. Ejemplos de ligando: TNF-a, TNF-b, CD40.
Familia
de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7
hélices a inmersas en la bicapa lipídica. Interaccionan, por el lado que da
al citoplasma con proteínas de señalización triméricas que unen GTP. Ejemplos
de quimioquinas que se unen a miembros de esta familia: IL-8, RANTES.
La mayor parte de los receptores de
citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase I (de
receptores de hematopoyetinas). Todos sus miembros tienen en común poseer una
proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al
menos un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en
posiciones equivalentes) y el llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser).
(Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de tipo Ig y/o dominios de
tipo fibronectina). Tras su porción transmembrana se encuentra una larga cola
citoplásmica con ciertas tirosinas susceptibles de fosforilación.
La mayor parte de los receptores de
clase I poseen dos proteínas de membrana:
Cadena
a, que es la subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de enviar
señales al citoplasma;
Cadena
b, una subunidad transductora de señal, que a menudo no es específica de
citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas. Esta
cadena b es del tipo que hemos descrito más arriba (motivos CCCC y WSXWS).
La subfamilia de receptores a la que
pertenece el receptor de IL-2 (el llamado IL2-R) consta de tres subunidades:
Cadena
a específica de cada citoquina;
Dos
subunidades (cadena b y cadena común gC) transductoras de señal.
Esta versión trimérica de IL-2R es la
que une IL-2 con mayor afinidad, pero en realidad, el receptor para IL-2 no
siempre aparece en esta forma, sino que existe una forma monomérica (IL-2Ra)
de baja afinidad, sin cadenas transductoras, y por lo tanto incapaz de
reenviar la señal, y una forma de afinidad intermedia (IL-2Rb
Transducción de señal
Recientemente se han producido avances
importantes en el desentrañamiento de la ruta que conduce desde la unión de
la citoquina con el receptor de la célula diana hasta la activación de la
transcripción de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de
dichas citoquinas. He aquí un modelo general que se puede aplicar a muchos
receptores de las clases I y II:
1. La
citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor
(cadenas a y b), lo que coloca cercanas a sus respectivas colas
citoplásmicas.
2. Una
serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (quinasas Jano) se unen a las
colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas
se activan.
3. Las
JAK se autofosforilan.
4. Las
JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor,
5. Entonces
proteínas de otra familia, llamada STAT (iniciales inglesas de transductores
de señal y activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas
fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.
6. Las
JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.
7. Al
quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor,
y en cambio tienden a formar dímeros entre sí. (Las tirosinas fosforiladas
que han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos
monómeros de STATs).
8. Los
dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula, donde actúan
ahora como activadores de la transcripción de ciertos genes, al unirse a
secuencias especiales en la parte 5’ respecto de las respectivas porciones
codificadoras.
Antagonistas de citoquinas.
La actividad biológica de las citoquinas
está regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas:
ü Los que provocan el bloqueo del receptor
al unirse a este:
ü Los que inhiben la acción de la
citoquina al unirse a esta.
El bloqueador de receptor tenemos al
antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que bloquea la unión de IL-1α o
IL-1 β. desempeña un papel en la regulación de la intensidad de la respuesta
inflamatoria.
Los inhibidores de citoquinas suelen ser
versiones solubles de los respectivos receptores. Existen versiones solubles
de los receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN-Υ R, TNF- α R, TNF- β
R.
El sIL-2R se puede unir a la IL-2,
impidiendo su interacción con el autentico receptor de membrana, con lo que
esto supone un control sobre el exceso de activación de los linfocitos T.
este inhibidor se usa de hecho en clínica como un marcador de la existencia
de activación crónica (caso ej. De las enfermedades autoinmunes, rechazo de
injertos y sida)
Algunos virus han evolucionado (como
parte de sus mecanismos de evasión del sistema defensivo del hospedador) para
producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas.
Consecuencias biológicas de la
secreción de citoquinas por parte de los linfocitos TH1 y TH2.
Las células TH1 producen
IL-2, IFN-y TNF-β. Son responsables de funciones de inmunidad celular
destinadas a responder a parásitos intracelulares.
Las células TH2 producen
IL-4, IL-5 IL-10 e IL-13. Actúan como colaboradoras en la activación de las
células B, y son más apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a
helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas.
En los años recientes esta cada vez más
claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena medida de los
niveles relativos de células TH1 y TH2; en una
respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1,
mientras que en respuestas alérgicas y ante helmintos es superior el nivel de
las TH2.
Un punto importante en todo esto es la
existencia de una regulación cruzada entre TH1 y TH2.
Este fenómeno de regulación negativa
cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe una relación
inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo
retardado.
Los macrófagos y otras células
presentadoras de antígeno también producen citoquinas. El IFN-y es el
interferón inmune que ayuda a la activación de macrófagos. De esta forma se
cierra este circuito de retrorregulación positiva entre macrófagos y TH1
destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad.
Por otro lado, los macrófagos se ven
inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2. Otro aspecto que va quedando
claro es que la predominancia de una u otra de las dos subploblaciones de
linfocitos TH depende a su vez del microambiente de citoquinas en que
ocurrirá la activación y maduración inicial a partir de linfocitos en reposo.
La Fagocitosis
La
fagocitosis es un mecanismo básico de defensa presente en la mayoría de las
especies. En los mamíferos está a cargo de células especializadas,
principalmente los polimorfo nucleares neutrófilos y los macrófagos. Los
primeros son células sanguíneas circulantes que se ponen en contacto con el
material a fagocitar a través de la respuesta inflamatoria. Los macrófagos
provienen de monocitos circulantes o bien están distribuidos estratégicamente
en los tejidos. Ambos presentan diferencias en su poder fagocítico.
Los
polimorfo nucleares neutrófilos son especialmente efectivos durante el inicio
de infecciones por bacterias extracelulares Gram positivas y Gram negativas.
Los macrófagos participan en etapas más tardías de la inflamación fagocitando
bacterias y restos celulares. Son importantes en la defensa ante bacterias
intracelulares y generalmente actúan en concomitancia con respuestas inmunes
adaptativas.
La
fagocitosis por polimorfo nucleares neutrófilos se inicia a raiz del contacto
de esta célula con factores quimiotácticos endógenos o elaborados por
microorganismos (N-formilpéptidos)(1). Esta unión permite la migración
direccional del fagocito hacia el agente injuriante y activa el metabolismo
oxidativo celular. El reconocimiento y contacto con material a ser fagocitado
está mediado por opsoninas que pueden ser anticuerpos o el fragmento C3b del
complemento (2). La unión de la opsonina con la membrana celular gatilla la
formación de vacuolas fagocíticas y activa la enzima NADPH oxidasa la cual
comienza a generar radicales libres tales como anión superóxido, ion
hidroxilo y peróxido de hidrógeno. Esto sucede cuando se está formando el
fagosoma (3). Posteriormente, se produce la fusión del fagosoma con lisosomas
celulares constituyéndose el fagolisosoma (4). Al vertir su contenido al
fagosoma, estos organelos aportan mieloperoxidasa que genera hipoclorito o
hipoyodito a partir del peróxido de hidrógeno. El anión superóxido, el ion
hidroxilo, el peróxido de hidrógeno y el hipoclorito son parte de los
mecanismos bactericidas oxígeno-dependientes. Actúan sobre la membrana
bacteriana produciendo peroxidación de lípidos, rompimiento de proteínas de
membrana y de uniones disulfuro entre ellas y formación de uniones cruzadas
entre lípidos.
Los gránulos
específicos y azurófilos de los polimorfonucleares aportan también diversas
proteínas con capacidad bacteriostática y bactericida. Entre las primeras se
encuentran la lisozima que ataca la mureína de la pared bacteriana y la
lactoferrina que priva a las bacterias de un elemento esencial para su vida
cual es el fierro. Los gránulos azurófilos aportan las proteínas catiónicas
microbicidas CAP 57 y CAP 37 que rompen la membrana externa de bacterias Gram-negativas.
Además, vierten al fagosoma las enzimas proteolíticas catepsina G y elastasa
así como la lisozima. Este grupo de elementos microbicidas conforman los
mecanismos bactericidas oxígeno-independientes. Finalmente, las enzimas
hidrolíticas de los lisosomas digieren a los microrganismos muertos (5).
Durante la fagocitosis se produce frecuentemente liberación de enzimas
lisosómicas (6) tales como las proteasas neutras las que contribuyen a la
fluidificación de la matriz extracelular. Asimismo aporta mediadores químicos
de la inflamación tales como las proteínas catiónicas. Estos mediadores
aumentan la permeabilidad vascular en forma directa o induciendo la
liberación de histamina en la célula cebada. También son quimiotácticos para
monocitos e inhiben el movimiento de otros neutrófilos y eosinófilos.
La
fagocitosis por macrófagos es similar a la descrita para polimorfonucleares
neutrófilos difiriendo de esta en que carecen de mieloperoxidasa. A
diferencia de los polimorfonucleares, los macrófagos cumplen una labor
fundamental en la respuesta inmune adaptativa al ser células presentadoras de
antígeno.
Celulas de la
Fagocitosis
1- Los neutrófilos son
el tipo más común de glóbulos blancos. Comprenden aproximadamente entre el 45
y 70% de todos los glóbulos blancos de la sangre.
Función
Este tipo de
leucocitos son fagocíticos, lo que significa que pueden ingerir otras
células, a pesar de que no sobreviven al acto. Los neutrófilos son las
primeras células inmunes al llegar a una infección, a través de un proceso
conocido como quimiotaxis. Leer más acerca de cómo actúan los neutrófilos.
Recuento absoluto de neutrófilos
El rango de
referencia para el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) en adultos es de
1500 a 8000 neutrófilos por microlitro de sangre. Los neutrófilos pueden
dividirse en bandas, y neutrófilos segmentados.
Neutrófilos bajos
Una
deficiencia de neutrófilos se llama neutropenia y puede ser congénita o
adquirida, por ejemplo, en ciertos tipos de anemia y leucemia, o como un
efecto secundario de la quimioterapia.
Dado que los
neutrófilos son una parte tan importante de la respuesta inmune, si tiene
neutropenia severa, las bacterias normalmente presentes en la boca y el
tracto digestivo pueden causar infecciones.
Neutrófilos altos
Un nivel
elevado de neutrófilos en la sangre, una condición conocida como neutrofilia,
puede indicar una infección o estrés físico. Un recuento elevado de
neutrófilos es una señal de que algo en su cuerpo ha desencadenado una
respuesta inmune.
2- Los eosinófilos son leucocitos (células blancas) que se
encuentran en la sangre y en los tejidos conectivos de algunos vertebrados.
Sus principales funciones son defensa contra parásitos helmintos, respuestas
alérgicas, inflamación de tejidos e inmunidad. Forman parte del grupo de las
células denominadas granulocitos, junto con los basófilos y los neutrófilos,
puesto que su citoplasma posee una gran cantidad de gránulos, los cuales
tienen moléculas ácidas y se tiñen de color rojo con la eosina. El nombre
eosinófilo proviene de la apetencia de estos gránulos por la eosina. En
condiciones normales los eosinófilos representan del 2 al 4% de los
leucocitos en sangre pero esta proporción aumenta considerablemente en los
tejidos conectivos.
Son células
redondeadas de unos 15 µm de diámetro, más grandes que otras células de la
sangre como los eritrocitos, los linfocitos o los basófilos. A microscopía
óptica se observa un núcleo bilobulado con un fino puente nuclear uniendo
ambos lóbulos. La morfología del núcleo cambia según las especies. Por
ejemplo, en el caso de la rata, el núcleo se presenta en forma de anillo. El
citoplasma contiene gran cantidad de granos muy patentes, denominados
gránulos específicos, que con los colorantes ácidos como la eosina se tiñen
de color rojo anaranjado.
En el
microscopio electrónico los granos específicos muestran una estructura
central cristalina característica dispuesta en láminas paralelas, rodeada por
una matriz menos densa a los electrones. Esta estructura es muy notable en
los roedores, en gatos y en la especie humana. En el citoplasma se observa
además con el microscopio óptico una pequeña cantidad de granos azurófilos,
denominados inespecíficos. Son en realidad lisosomas que contienen hidrolasas
ácidas y otros enzimas hidrolíticos que contribuyen a la función de los
eosinófilos.
3- Basófilos
Los
basófilos son el tipo menos común de los granulocitos, un tipo de glóbulo
blanco o leucocito. Son los
principales responsables de la respuesta alérgica y antígena liberando una
sustancia llamada histamina.
Valores normales de basófilos
En
individuos sanos, representan alrededor del 0,01% al 0,3% de número total de
glóbulos blancos de la sangre. El recuento de basófilos normal es por lo
general entre 40 y 200/μL para un adulto y entre 0 y 640/μL para un recién
nacido.
Los
recuentos de basófilos pueden variar, dependiendo del paciente y la
situación. En una persona sana, el recuento es normalmente muy bajo.
Basófilos altos. Una serie de
condiciones diferentes puede aumentar la cantidad de basófilos, incluyendo
enfermedades respiratorias, infecciones y trastornos de la sangre. Esta
condición se conoce como basofilia. Leer más →
Basófilos bajos. El bajo recuento de
basófilos se produce cuando se encuentran a menos de 20 células por litro de
sangre humana. Puede ser vista en asociación con urticaria autoinmune (una
condición picazón crónica) y en algunas formas de leucemia o linfoma. Esta
condición se conoce como basopenia. Leer más →
Función
Al igual que
los eosinófilos, los basófilos juegan un papel en ambas infecciones
parasitarias y alergias 1.
Los basófilos
aparecen en muchos tipos específicos de reacciones inflamatorias, en
particular las que causan síntomas de alergia. Los basófilos contienen el
anticoagulante heparina, la cual impide que la sangre se coagule demasiado
rápido.
La función
primaria de un basófilos es liberar un producto químico conocido como
histamina en respuesta a una infección. La histamina es un vasodilatador que
promueve el flujo sanguíneo a los tejidos.
Secreciones
Estas
células son parte de una familia de leucocitos conocidos como granulocitos,
llamados así por los gránulos distintivos de material dentro de sus membranas
celulares. Estos gránulos contienen piezas de información de interés para el
sistema inmune, y compuestos que el sistema inmune utiliza cuando responde a
una infección o inflamación. La liberación de los gránulos se conoce como la
desgranulación.
Los
basófilos surgen y maduran en la médula ósea. Cuando se activa, los basófilos
desgranulan para liberar histamina, proteoglicanos (por ejemplo, heparina y
condroitina), y enzimas proteolíticas (por ejemplo, la elastasa y
lisofosfolipasa). También secretan lípidos mediadores como leucotrienos
(LTD-4), y varias citoquinas.
Además de
ayudar en el sitio de una infección, estas células también ayudan al cuerpo a
desarrollar inmunidad mediante el almacenamiento de la información que puede
ser utilizada por las células T.
4- Los monocitos son un tipo
de leucocitos o glóbulos blancos que desempeñan un papel en la función del
sistema inmunológico.
Los
monocitos son los más grandes de todos los leucocitos y son uno de los tipos
de leucocitos mononucleares (agranulocitos).
Valores normales de monocitos
Dependiendo
del nivel de salud de un paciente, los monocitos representan entre el 3-7% de
los glóbulos blancos totales en el cuerpo. El recuento normal de monocitos es
por lo general entre 100 y 800/μL para un adulto y entre 400 y 3100/μL para
un recién nacido.
Normalmente,
cuando se solicita un recuento de monocitos, el laboratorio también se
ejecutan otras pruebas en la sangre para generar una imagen completa. Los
cambios en sus niveles pueden indicar cambios en la salud de un paciente.
Como regla general, un bajo recuento de monocitos es una buena señal, y un
recuento alto indica que un problema está presente.
Monocitos altos. Los niveles de
monocitos en la sangre tienden a aumentar cuando alguien tiene una infección,
debido a que más de estas células se necesitan para luchar contra ella.
También pueden aumentar en respuesta al estrés y otros factores. Esta
condición puede ser denominada como monocitosis.
Monocitos bajos. Un bajo conteo de
monocitos puede ocurrir por varias razones, incluyendo enfermedades físicas,
el uso de ciertos medicamentos, o deficiencias vitamínicas. Esta condición se
conoce como monocitopenia.
5- Los macrófagos son un tipo
de glóbulo blanco que se comen el material extraño en el cuerpo. Estas
células están implicadas en la primaria o innata respuesta inmune a un número
de invasores inmunes, y que también forman una parte importante de adquirido
del cuerpo sistema inmune. En un momento dado, los macrófagos actúan en
muchos rincones del cuerpo, en silencio limpiar residuos extraños, bacterias
y virus antes de que tengan la oportunidad de causar un problema. Los
monocitos y macrófagos son fagocitos.
Su función
es fagocitar o engullir y digerir, restos celulares y patógenos, ya sea como
estacionario o células como móviles. También estimulan los linfocitos y otras
células del sistema inmune para responder a los patógenos. Están
especializados fagocíticas células que atacan a las sustancias extrañas,
infecciosas microbios y las células cancerosas a través de la destrucción y
la ingestión. Están presentes en todos los tejidos vivos, y tienen una
función en la regeneración.
Al igual que
otras células de la sangre, los macrófagos comienzan en la médula ósea. El
ciclo de vida de un macrófago en realidad comienza con un tipo de célula
llamada monocitos, que tiene la capacidad de madurar y convertirse en un
macrófago cuando es estimulado a hacerlo. Algunos monocitos deriva a áreas
específicas del cuerpo, como el hígado, donde maduran a macrófagos
especializados que permanecen en el lugar, mientras que otros se convierten
en macrófagos que flotan libremente.
ETAPAS DE LA FAGOCITOSIS
Comprende: 1) quimiotaxis, 2)
adherencia, 3) ingestión, 4) digestión, 5) excreción.
-QUIMIOTAXIS
La quimiotaxis se presenta
como un proceso fisiológico en donde el glóbulo blanco combate las sustancias
patógenas que han producido inflamación, este glóbulo se margina del flujo
sanguíneo, que en estas zonas de inflamación es turbulento, luego se adhiere
a la pared del vaso y transmigra a través de este para llegar a los entes
patógenos para fagocitarlos. Este proceso es considerado desde los fenómenos
de transporte electroquímico, flujos eléctricos y de concentración, entre
otros.
-ADHERENCIA
Otros receptores sobre la
membrana de los leucocitos y otro fagotitos actúan como mecanismos de
adherencia sobre los microorganismos, sea a productos microbianos específicos
o sobre opsoninas del sistema inmune del hospedador como:
.Receptor de manosa. Este
receptor tiene afinidad por los componentes de manosa presentes en las
glucoproteinas en las glucoproteinas y glucolipidos de las paredes celulares
microbianos.
.Scavenger. Estos receptores
se unen directamente a microorganismos y a moléculas de LDL modificadas.
.CD14. Es un ligando con
preferencia especifica al lipopolisacarido presente en ciertas bacterias y
esta asociado aun receptor tipo Toll.
-INGESTION
La unión a receptores de
adherencia promueve señales de comunicación intracelular que resultan en la
invaginación de la membrana del fagocito rodeando al receptor y su ligando
patogénico. Al rodear por completo al complejo receptor: molécula, la
membrana se une en sus extremos y libera al interior de la célula un
fagosoma. Esto puede ocurrir en más de un punto de la membrana celular.
-DIGESTION
Una vez que el fagosoma está
en el citoplasma comienza la desintegración del mismo, proceso que se realiza
por mecanismos dependiente o
independientes de Oxigeno. El primero se da tras activarse rutas metabólicas
que consumen oxígeno, lo cual produce la liberación de radicales libres del
oxígeno, que son tóxicos para los microorganismos. En el segundo caso es
donde intervienen los lisosomas, los cuales se unen al fagosoma conformando
un fagolisosoma, y liberando enzimas hidroliticas que destruirán al antigeno.
-EXCRECION
En el proceso de digestión
queda una vesícula que contiene desechos, o el mismo antigeno (dado que no
siempre puede ser desintegrado), por lo que esto debe estar fuera de la
célula para traer futuros inconvenientes. Entonces, la forma de deshacerse de
estos residuos es mediante la exocitosis (es el proceso celular por el cual
las vesículas situadas en el citoplasma se fusionan con la membrana
citoplasmática y liberan su contenido. Esto sucede cuando llega una señal
extracelular).
MADURACION DEL FAGOSOMA
Es el proceso que cumple el
fagosoma traficado por los microtúbulos, a través de la fusión y fisión con
endosomas y finalmente con lisosomas hasta formar el fagolisosoma.
La tasa de esta varía según la
naturaleza de la interacción entre la superficie de la partícula y la
membrana fagosomal.
La transferencia del contenido
entre lisosomas y el fagosoma se cree realizado por puentes acuosos estrechos
que solo permiten un intercambio limitado.
Aunque el fagolisosoma
continua fusionándose con otros lisosomas.
PRODUCCION
DE MEDIADORES INFLAMATORIOS
Conlleva a la respuesta inmune
específica. Mediadores producidos por macrófagos:
Ø Interferones (alfa, beta)
Ø Factores estimulantes de
colonia (GM, M, G, otros)
Ø Interleucinas (1, 6, 8, 10,
12)
Ø Quimiocinas
Ø TNF-alfa
Ø Factor de crecimiento derivado
de plaquetas
Ø PAF
Ø TGF-beta
Ø Derivados del AAG
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